CRISPR впервые применили для лечения наследственного заболевания сетчатки

В конце 2024 года компания Novartis сообщила в пресс-релизе, что КИ препарата против СМА для интратекального введения (OAV101 IT) достигло первичной конечной точки. В фазе 3 исследования STEER участвовало более 100 пациентов 2-18 лет со СМА 2-го типа, которые могут сидеть, но никогда не ходили самостоятельно. У пациентов, получавших лечение, увеличились баллы по шкале HFMSE (золотой стандарт для оценки двигательных функций при СМА) по сравнению с группой имитации лечения. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей, повышенная температура и рвота.

Novartis планирует в 2025 году направить результаты в регулирующие органы, включая FDA США. Данные также будут представлены на предстоящей медицинской конференции.

В 2023 году компания сообщала о положительных результатах других исследований OAV101 IT.

Синдром Клайнфельтера —генетическое отклонение, при котором у мужчины присутствует набор половых хромосом XXY. Носители такого хромосомного набора страдают от бесплодия (хотя в ряде случаев проблему можно решить, прибегнув к экстракорпоральному оплодотворению). Как дополнительная X-хромосома нарушает созревание гамет и можно ли на это повлиять? На этот вопрос попытались ответить авторы статьи в Nature.

Доза X-сцепленных генов — их количество на одну клетку — играет важную роль в развитии эмбриональных половых клеток человека. Однако детали этого механизма оставались не вполне ясны. Исследователи из Китая обратили внимание на пациентов с синдромом Клайнфельтера как на естественную человеческую модель данного процесса. Изучив их клетки зародышевой линии, ученые пришли к выводу, что избыточная X-хромосома блокирует созревание клеток на ранней стадии. В них повышается экспрессия маркеров плюрипотентности, из-за чего дифференцировка нарушается. Кроме того, клетки лишаются возможности мигрировать в развивающиеся гонады и формировать там сперматозоиды.

Ключевую роль в таком нарушении дифференцировки, как выяснилось, играют сигнальные пути WNT и TGF-β — они «задерживают» клетки зародышевой линии в недифференцированном состоянии. Ученые также обнаружили, что ингибирование TGF-β способствует дифференцировке гамет даже при наличии избыточной X-хромосомы. Они рассчитывают, что таким способом можно предотвратить потерю клеток зародышевой линии и позволить пациенту зачать ребенка естественным путем.

Ген TBCE кодирует шаперон, необходимый для сворачивания тубулина. Патогенные варианты в нем связаны с тяжелыми нарушениями нейроразвития. Сотрудники Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова описали вариант в этом гене, приводящий к более мягкому фенотипу.

Исследователи выявили у семи пациентов патогенный вариант, вызывавший изменение сплайсинга и сдвиг рамки считывания. Это могло бы привести к очень выраженным патологиям, таким как прогрессирующая энцефалопатия, которая развивается при некоторых других мутациях TBCE. У этих пациентов были выявлены легкие когнитивные нарушения, тестикулярная недостаточность и амиотрофия. Исследователи задались вопросом, почему обнаруженный вариант вызывает новый, более мягкий фенотип. Более подробный анализ показал, что трансляция белка происходит с альтернативной открытой рамки считывания, из-за чего образуется частично функциональный шаперон. Динамика микротрубочек, которую авторы статьи изучили на клеточной культуре, оставалась нормальной, хотя актин-миозиновые комплексы в той или иной степени деградировали.

Отдельно исследователи упоминают, что у людей славянского происхождения этот вариант встречался примерно в 10 раз чаще, чем в базе данных gnomAD. Возможно, поэтому обнаруженный фенотип остается недодиагностированным.

С критериями включения в программу можно ознакомиться на сайте МГНЦ.

Компания Genentech, входящая в группу компаний Roche, объявила об эффективности и безопасности препарата Эврисди (рисдиплам) для терапии спинальной мышечной атрофии (СМА) 1 типа. Результаты, полученные в ходе открытого клинического исследования FIREFISH, были представлены на ежегодной конференции Cure SMA, посвященной терапии спинальной мышечной атрофии.

На момент включения в исследование медианный возраст участников составлял 5,5 месяцев. Из 58 детей, прошедших год терапии, 52 включили в расширенное КИ. К концу пятого года КИ 91% детей, получавших препарат, были живы, причем 81% не нуждался в постоянной вентиляции легких. Существенная часть маленьких пациентов (59%) могла сидеть без поддержки не менее 30 секунд. Семь детей к окончанию КИ были способны стоять (трое — с поддержкой, четверо — самостоятельно), шестеро могли ходить с поддержкой. Предыдущие данные показывают, что без терапии дети со СМА 1 типа, как правило, не только не достигают таких показателей, но и не доживают до двухлетнего возраста. Большинство (96%) детей, получавших Эврисди, также сохранили способность глотать.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями в ходе исследования были инфекция верхних дыхательных путей (64%), повышение температуры тела (64%) и пневмония. Общая частота нежелательных явлений снизилась на 66% с первого по последний год КИ, и ни один побочный эффект лечения не привел к прекращению терапии или выходу из исследования. Число госпитализаций сократилось в ходе КИ, и 22% детей не нуждались в госпитализации после начала терапии.