Мутацию, приводящую к муковисцидозу, исправили редактором оснований ДНК

Международная группа ученых секвенировала геномы 390 трио «родители-потомок» для собак 43 пород. Исследования в формате трио применяются в медицинской генетике человека для поиска мутаций de novo, которых нет в геномах родителей, — мутаций, возникающих в сперматозоиде, яйцеклетке или в эмбрионе вскоре после зачатия.

В среднем у одного щенка появляется несколько десятков таких мутаций (4,89 × 10⁻⁹ на пару оснований). Возраст отца увеличивал количество новых мутаций у щенков, причем быстрее, чем это было показано у людей. (Самцы собак накапливают в 1,5 раза больше мутаций в сперме за год после полового созревания, чем люди.) Материнский эффект также наблюдался, хотя и менее выраженный.

Крупные породы, по-видимому, накапливали больше ранних мутаций, однако у мелких пород число мутаций быстрее увеличивалось с возрастом. Общее число мутаций de novo на поколение было сходным у разных пород, независимо от того, насколько интенсивным был отбор при разведении.

Интересно, что у собак, в отличие от человека, количество новых мутаций было повышено в регуляторных участках генов, известных как CpG-островки. Причиной может быть отсутствие у псовых функционального гена PRDM9, продукт которого регулирует генетическую рекомбинацию в мейозе при образовании половых клеток у людей и других млекопитающих.

У одной собаки (чистокровная бордер-колли) было выявлено на порядок больше мутаций, чем в норме; большинство из них возникло у матери. Вероятно, это было связано с временным нарушением репарации ДНК в ходе развития яйцеклетки. Подобные явления известны и у людей. Гипермутировавшая собака, как и ее родители, прожила достаточно долго (14 лет).

Данные о скорости накопления мутаций de novo у собак важны для изучения эволюционной истории собак и волков; по оценкам авторов, собаки отделились от волков 23 000–30 000 лет назад. (В работе 2019 года давалась оценка 25 000–33 000 лет назад). Эти данные также стоит учитывать заводчикам.

На 32-й конференции Европейского общества генетики человека (ESHG 2025), проходившей 24–27 мая в Милане, группа российских ученых представила результаты исследования миопатий Ульриха – Бетлема, в первую очередь миопатий, ассоциированных с коллагеном VI (COL-6). Этот наиболее распространенный в клинической практике тип врожденных миодистрофий вызван мутациями в генах цепей коллагена VI (COL6A1, COL6A2, COL6A3), а также коллагена XII (COL12A1).

Основой исследования послужил реестр пациентов, созданный АНО « Миопатия Ульриха – Бетлема» — российским пациентским сообществом, объединяющим больных с данной нозологией. В исследование было включено 174 пациента, для 165 (94,8 %) имелись генетические данные.

Российский реестр пациентов с миопатией Ульриха—Бетлема — один из крупнейших в мире. По данным из открытых источников, в США насчитывается около 300 пациентов, в Китае 82, в Италии 69, в Германии 87, в Японии — 113. Полученные данные по соотношению генотип-фенотип коррелируют с результатами других стран. Вместе с тем российские пациенты демонстрируют более широкий спектр популярных мутаций. Российский реестр включает все известные виды мутаций, встречающиеся в генах коллагена VI и коллагена XII.

Важно отметить, что в российском реестре 76 % детей и 24 % взрослых, в то время как в Италии и Германии это соотношение ближе к 60/40. Среди российских пациентов 60% способны ходить; возраст утраты ходьбы варьируется от 7 до 10 лет.

Накопленная база данных может служить платформой для дальнейших проспективных исследований естественного течения заболевания, а также для оценки эффективности новых терапевтических подходов.

Пациентское сообщество приглашает врачей и специалистов в области нервно-мышечных заболеваний принять участие в пополнении реестра пациентов с COL6.

В конце 2024 года компания Novartis сообщила в пресс-релизе, что КИ препарата против СМА для интратекального введения (OAV101 IT) достигло первичной конечной точки. В фазе 3 исследования STEER участвовало более 100 пациентов 2-18 лет со СМА 2-го типа, которые могут сидеть, но никогда не ходили самостоятельно. У пациентов, получавших лечение, увеличились баллы по шкале HFMSE (золотой стандарт для оценки двигательных функций при СМА) по сравнению с группой имитации лечения. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были инфекции верхних дыхательных путей, повышенная температура и рвота.

Novartis планирует в 2025 году направить результаты в регулирующие органы, включая FDA США. Данные также будут представлены на предстоящей медицинской конференции.

В 2023 году компания сообщала о положительных результатах других исследований OAV101 IT.

Синдром Клайнфельтера —генетическое отклонение, при котором у мужчины присутствует набор половых хромосом XXY. Носители такого хромосомного набора страдают от бесплодия (хотя в ряде случаев проблему можно решить, прибегнув к экстракорпоральному оплодотворению). Как дополнительная X-хромосома нарушает созревание гамет и можно ли на это повлиять? На этот вопрос попытались ответить авторы статьи в Nature.

Доза X-сцепленных генов — их количество на одну клетку — играет важную роль в развитии эмбриональных половых клеток человека. Однако детали этого механизма оставались не вполне ясны. Исследователи из Китая обратили внимание на пациентов с синдромом Клайнфельтера как на естественную человеческую модель данного процесса. Изучив их клетки зародышевой линии, ученые пришли к выводу, что избыточная X-хромосома блокирует созревание клеток на ранней стадии. В них повышается экспрессия маркеров плюрипотентности, из-за чего дифференцировка нарушается. Кроме того, клетки лишаются возможности мигрировать в развивающиеся гонады и формировать там сперматозоиды.

Ключевую роль в таком нарушении дифференцировки, как выяснилось, играют сигнальные пути WNT и TGF-β — они «задерживают» клетки зародышевой линии в недифференцированном состоянии. Ученые также обнаружили, что ингибирование TGF-β способствует дифференцировке гамет даже при наличии избыточной X-хромосомы. Они рассчитывают, что таким способом можно предотвратить потерю клеток зародышевой линии и позволить пациенту зачать ребенка естественным путем.