AIM2-подобные рецепторы препятствуют репарации ДНК

Шведские ученые показали, что AIM2-подобные рецепторы (ALR) не только участвуют в иммунном ответе. Они также связываются с хроматином и мешают репарации двухцепочечных разрывов ДНК. От уровня экспрессии ALR зависят эффективность и побочные действия радиотерапии и химиотерапии.

Credit:
Eraxion | 123rf.com

Облучение — необходимая процедура перед пересадкой костного мозга, в ходе которой его клетки частично или полностью уничтожаются. Однако эффективность данной процедуры варьирует от пациента к пациенту и определяется его генетикой, что затрудняет подбор оптимальной дозы радиации. Шведские ученые исследовали роль AIM2-подобных рецепторов (ALR) в восстановлении целостности ДНК после облучения и химеотерапии.

Изначально ALR были идентифицированы как белки, которые экспрессируются при воспалении, поэтому их изучали в контексте иммунного ответа. В новой работе исследователи показали, что ядерные ALR механически ингибируют репарацию ДНК, что ведет к дестабилизации генома и в конечном итоге к смерти клетки.

Авторы подвергли мышей без ALR высокой дозе радиации. Оказалось, что костный мозг этих мышей был более устойчив к облучению. Отсутствие функциональных ALR дает возможность клетке быстрее исправлять повреждения ДНК и снижает эффективность лучевой и химиотерапии.

ALR являются внутриклеточными ДНК-сенсорами. В ходе иммунного ответа AIM2, член ALR, активирует инфламмасомы. Авторы проверили, участвуют ли инфламмасомы в смерти клетки при радиации. Для этого они использовали культуры моноцитов, полученных из костного мозга (КММ). При γ-облучении образования инфламмасом не было зафиксировано.

Облучение активирует р53. В клетках, которые не экспрессируют ALR (Alr-/-), р53 после облучения активировался слабее. Таким образом, ALR играет важную роль в генотоксическом эффекте облучения, при этом процессы, происходящие в клетке, зависят от р53, но не от активации инфламмасом.

Микроядра — это существенный признак дестабилизации генома; их количество возрастает при разрыве хромосом. Данные иммуноцитохимии показали, что Alr-/- КММ образовывали меньше микроядер после γ-облучения по сравнению с КММ дикого типа. Alr-/- также лучше чинили двухцепочечные разрывы ДНК после повреждений.

Таким образом, ALR мешают репарации ДНК. Авторы исследовали механизм этого явления. Они выяснили, что ALR не влияют на этап фосфорилирования H2A.X. Однако ALR мешают белкам репарации присоединяться к поврежденным сайтам. Так, при экспрессии ALR ингибируется прикрепление к ДНК BRCA1 и 53BP1 — ключевых белков при гомологичной рекомбинации и негомологичном соединении концов, соответственно. Таким образом, ALR влияют на процессы репарации после фосфорилирования H2A.X, но до присоединения BRCA1 и 53BP1.

Ранее всегда подразумевалось, что ALR находятся только в цитоплазме. Однако с помощью флуоресцентной микроскопии и субклеточного фракционирования ученые обнаружили большое количество связанных с хроматином ALR в ядрах клеток мышей и людей.

ALR нарушают процессы репарации. Однако в зависимости от контекста это может иметь положительный эффект на здоровье человека. Так, ALR могут помочь избавиться от потенциально злокачественных клеток. Подавление ALR часто происходит при раке.

Авторы исследования предполагают, что их открытие поможет предсказать результат химиотерапии и облучения и оптимизировать лечение для каждого отдельного пациента. А разработав безопасный путь управления экспрессией ALR, вероятно, можно будет и модулировать ответ пациента к терапии.

Источник

Jiang H., et al. Nuclear AIM2-Like Receptors Drive Genotoxic Tissue Injury by Inhibiting DNA Repair // Advanced Science (2021), published online 18 October 2021, DOI: 10.1002/advs.202102534

Добавить в избранное

Вам будет интересно