Активация митохондрий в нейронах мозга защитила мышей от когнитивных нарушений

Многие болезни головного мозга связаны с нарушениями в работе митохондрий, но из-за недостатка инструментов сложно установить, является ли митохондриальная дисфункция причиной или следствием патологии. Авторы статьи в Nature Neuroscience дали ответ на этот вопрос — они показали, что активация митохондрий компенсирует биоэнергетический дисбаланс и устраняет когнитивные нарушения у мышей при болезни Альцгеймера.

Рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCR), — самые распространенные переносчики сигналов, необходимых для регуляции клеточных процессов. Обнаружив в митохондриях α-субъединицы G-белков (Gα_s), ученые предположили, что их активация может стимулировать митохондриальный метаболизм и тем самым поддерживать функции нейронов.

Для вмешательства в Gα_s-сигналинг исследователи сконструировали рецепторы, активируемые исключительно синтетическими лигандами (DREADD-G_s). Добавив сигнал локализации, они получили mitoDREADD, — вариант рецептора, который направляется в митохондрии.

Опыты на клеточных культурах человека и мыши показали, что обработка клозапин-N-оксидом — лигандом внедренного рецептора — резко усиливает активность митохондрий. Накопление метки MitoTracker Red наблюдалось в митохондриях, которые экспрессировали mitoDREADD, но не в клетках с поверхностным вариантом этого рецептора.

Дальнейший анализ показал, что mitoDREADD-G_s повышает активность митохондрий через сигнальный путь протеинкиназы A. Фосфорилирование ее субстратов усиливалось после активации mitoDREADD-G_s, а ингибирование самой фосфокиназы препятствовало накоплению MitoTracker. В свою очередь, фосфорилирование субстратов протеинкиназы A запускало усиленную сборку комплекса I дыхательной цепи, стимулировало окислительное фосфорилирование и повышало скорость потребления кислорода.

Обнаружив, что mitoDREADD-G_s активирует метаболизм в митохондриях, авторы решили проверить, повлияет ли он на патологические процессы в мозге, связанные с митохондриальной дисфункцией.

Известно, что некоторые поведенческие эффекты каннабиноидов обусловлены их ингибирующим воздействием на митохондрии мозга. Сначала опыты проводили на клетках HEK293T, экспрессирующих каннабиноидный рецептор CB1. Обработка этих клеток WIN55,212-5 — агонистом CB1 — снижала темпы потребления кислорода, однако эффект предотвращался активацией mitoDREADD-G_s с помощью клозапин-N-оксида.

Активация CB1 в дофаминергических нейронах стриатонигральной цепи вызывает каталепсию и мешает ноцицепции. Предполагается, что эффект опосредован рецептором дофамина D1R. Ученые проверили это на мышах — они экспрессировали в D1R⁺-нейронах стриатума mitoDREADD-G_s, а затем вводили животным тетрагидроканнабинол (ТГК). Клозапин-N-оксид не влиял на ослабленную ноцицепцию, но блокировал развитие каталепсии в ответ на ТГК.

Также ТГК ухудшал показатели в тесте на распознавание нового объекта. В серии экспериментов с нокаутом CB1 и D1R исследователи показали, что этот эффект вызван ингибированием митохондрий в дофаминергических нейронах гиппокампа. При этом мыши, которым помимо ТГК вводили клозапин-N-оксид, не теряли способность к различению нового и старого.

Обнаруженная связь между изменениями в митохондриях и поведенческими дисфункциями побудила ученых проанализировать роль активации митохондрий при деменции. Влияние активации mitoDREADD-G_s изучали на двух мышиных моделях болезни Альцгеймера — линии P301S, экспрессирующей мутантный человеческий тау, и APP/PS1 с мутациями в прекурсоре амилоида и пресенилине. В возрасте шести месяцев у мышей P301S проявлялись первые признаки болезни: в нейронах гиппокампа у них активно накапливался тау-белок, нарушалась синаптическая пластичность и ослаблялось митохондриальное дыхание.

Исследователи протестировали на способность распознавать новый объект мышей P301S, экспрессирующих mitoDREADD-G_s в гиппокампе. Эта когнитивная функция нарушалась в возрасте шести месяцев. Однако у животных, сразу после обучения получавшие клозапин-N-оксид, она частично восстанавливалась. В другой модели — APP/PS1 — активация mitoDREADD-G_s в нейронах гиппокампа также устраняла это когнитивное проявление болезни Альцгеймера.

Полученные данные указывают на четкую причинно-следственную связь между снижением активности митохондрий и когнитивными нарушениями при нейродегенерациях. Благодаря этому механизмы активации митохондрий могут стать мишенью для будущих терапевтических вмешательств при болезни Альцгеймера и других деменциях.

Потребность в сне связана с метаболизмом митохондрий

Сенесцентные нейроны участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера