Активные формы кислорода подавляют рост метастазов в скелетных мышцах

Биологи из США и Австралии объяснили, почему метастазы опухоли очень редко образуются в скелетных мышцах. Оказывается, в ответ на появление раковых клеток миоциты вырабатывают много активных форм кислорода (АФК) с помощью митохондриальных ферментов. Из-за повышенной концентрации АФК рост опухолевых клеток подавляется.

Credit:
123rf.com

Врачи и биологи давно заметили, что метастазы рака предпочитают одни ткани другим. Реже всего метастазы появляются в скелетных мышцах. До сих пор причина этого явления оставалась загадкой. Ученые из США и Австралии, вооружившись целым спектром методов, исследовали процесс метастазирования рака молочной железы. Они выяснили, что миоциты способны подавлять рост метастазов с помощью активных форм кислорода (АФК). Эксперименты проводили на клеточных культурах и на мышах.

Сначала исследователи подтвердили, что рак молочной железы способен метастазировать в скелетные мышцы. Они продемонстрировали раковые клетки в мышцах как людей, так и мышей. Тем не менее, опухолевые клетки в скелетных мышцах чаще находились у базальной мембраны, а не в объеме ткани. Ученые предположили, что мышцы способны подавлять развитие метастазов.

Дальнейшие эксперименты на культурах клеток помогли выяснить механизм резистентности миоцитов к метастазированию. Известно, что на раковые клетки могут влиять секреторные молекулы, внеклеточные везикулы и состав межклеточного матрикса. Ученые проверили все три фактора на миотрубках и легочных фибробластах. Они пришли к выводу, что ни один из них не мог подавить метастазирование. Тем не менее, исследователи заметили, что для ингибирования раковых клеток очень важна целостность миоцитов. Это натолкнуло их на мысль, что важную роль в подавлении метастазов играет метаболизм мышечных клеток.

Для проверки гипотезы авторы вывели новую линию опухолевых клеток, которая смогла эффективно колонизировать скелетные мышцы. Затем они изучили их метаболом и обнаружили повышенную активность обмена пуринов и глутатиона. Первый факт ученые связали с пролиферацией клеток. Для образования метастазов опухолевые клетки должны активно делиться и, следовательно, синтезировать новую ДНК. Глутатион же является участником ответа на окислительный стресс. Таким образом, исследователи предположили, что миоциты продуцируют АФК, которые препятствуют колонизации.

Анализ состояния раковых клеток подтвердил предположение ученых. Клетки опухоли из мышечной ткани испытывали окислительный стресс, а добавление пероксида водорода — одной из наиболее часто встречающихся АФК — подавляло рост метастазов. Также с помощью биоинженерных методов ученые вывели опухолевые клетки, способные синтезировать пероксид водорода самостоятельно. Рост таких клеток подавлялся как в клетках скелетных мышц, так и в нише из легочных тканей.

Чтобы доказать, что именно АФК подавляют рост опухоли, ученые сконструировали раковые клетки, которые производят каталазу, и поместили их в культуры легочных фибробластов и миоцитов. Наличие каталазы положительно влияло только на рост опухолевых клеток в мышечной ткани. В то же время в легких метастатическая активность клеток не менялась. Те же результаты ученые получили на мышах, в том числе и на иммунокомпетентных животных. Таким образом, они доказали роль АФК в подавлении образования метастазов и подтвердили тканеспецифичность окислительных условий.

Ученые выяснили, что для подавления опухоли мышцы используют активные формы кислороды из митохондрий. Они использовали специальную мышиную модель, клетки которых вырабатывают митохондриальную каталазу. При введении раковых клеток в такую модель опухоль активно метастазировала и развивалась в скелетных мышцах. Ничего подобного в легких не наблюдалось. Ученые измерили уровень митохондриальных АФК в этих двух органах. Оказалось, что метаболический ответ мышечных тканей специфичен — в клетках легких митохондриальные АФК в ответ на появление метастазов не активировались.

Таким образом, ученые продемонстрировали, что скелетная мышечная ткань способна противостоять метастазированию. Для этого она продуцирует в митохондриях АФК, которые и не дают развиваться метастазам. Ответ миоцитов специфичен и не наблюдается в других тканях. 

Источник

Crist S.B., et al. Unchecked oxidative stress in skeletal muscle prevents outgrowth of disseminated tumour cells. // Nature Cell Biology (2022), published: 11 April 2022. DOI: 10.1038/s41556-022-00881-4

Добавить в избранное

Вам будет интересно