Алгоритм выявляет драйверные мутации в опухоли

Причиной развития рака являются мутации, которые дают клетке преимущество в пролиферации и инвазии. Большинство мутаций в раковой клетке — пассажирские, только небольшая часть является драйверной и обеспечивает рост и выживание клетки. Важная задача терапии рака — отличить эти два типа мутаций. Мутации, возникающие в каталитических центрах ферментов, хорошо изучены. Но мало известно об отдаленных мутациях, нарушающих функции белков через аллостерическую регуляцию. Идентификация драйверных мутаций в аллостерических центрах ферментов важна для разработки терапии рака. Ученые из Китая разработали алгоритм DeepAlloDriver, способный предсказывать драйверные мутации в аллостерических центрах с высокой точностью, а также аннотировать драйверные мутации, гены и белки. При его создании использовалось глубокое обучение.

Работу алгоритма можно разделить на несколько этапов. Первым делом алгоритму на вход подаются данные об образце опухоли, в том числе названия генов и аминокислотные замены. Далее замены извлекаются и сопоставляются с аллостерическими или потенциально аллостерическими сайтами, полученными из Банка данных белков (Protein Data Bank, PDB) и базы данных аллостерических сайтов (Allosteric Database, ASD). Затем замены, расположенные на картированных участках, оцениваются на предмет их потенциальных драйверных эффектов с помощью сервера. В результате отображается оценка предсказания замен и расположение замен на структуре белка, соответствующий замене ген или белок, вовлеченный в биологический путь, и модуляторы (низкомолекулярные соединения), нацеленные на белок.

В качестве демонстрации эффективности алгоритма авторы приводят два примера использования DeepAlloDriver.

Белок NTRK1 — это мембранный рецептор, которые фосфорилирует сам себя, а также членов сигнального пути MAPK при связывании нейротрофинов. Во многих опухолях этот белок либо сливается с другими, либо сам несет онкогенные мутации, например, замену в сайте Arg507. Используя DeepAlloDriver, авторы показали, что Arg507 расположен в аллостерическом сайте, состоящем из Arg507, Val511, Leu512, Lys513, Trp514, Lys523, Phe525 и Leu526. Если в сайте Arg507 находится цистеин (NTRK1-R507C), то это негативно влияет на каталитическую функцию NTRK1. В целом, полученные результаты указывают на возможность использования NTRK1-R507C в качестве мишени для борьбы с раком.

Второй пример связан с белком RRAS2 — Ras-подобной ГТФазой. Аномальное функционирование RRAS2 нарушает, например, работу сигнальных путей MEK-ERK и PI3K-mTOR. Используя DeepAlloDriver, авторы продемонстрировали, что замена Q72L выступает в роли мощной драйверной мутации, влияя на внутреннюю конформацию через аллостерический сайт (Gln72, Glu73, Glu74, Phe75, Gln81, Met83, Arg84, Gln110 и Arg112).

Таким образом, DeepAlloDriver — эффективный сервис (он доступен онлайн бесплатно), помогающим клиницистам и биологам выявлять аллостерические драйверные мутаций и мишени для терапии.

Искусственный интеллект готовится стать автором и рецензентом научных статей