Альвеолярные макрофаги не реагируют на коронавирус

Альвеолярные макрофаги (АМ) играют ключевую роль на ранней стадии иммунного ответа на респираторные вирусы. Вероятно, АМ — это первые иммунные клетки, которые встречаются с SARS-CoV-2, а значит их реакция во многом определяет протекание и исход инфекции. Ученые из Орхусского университета (Дания) показали, что альвеолярные макрофаги не продуцируют интерфероны в ответ на SARS-CoV-2, что может отсутствие симптомов в начальной фазе COVID-19.

Известно, что АМ активно производят интерфероны (IFN) при легочных вирусных инфекциях. Однако в недавних исследованиях описана слабая индукция экспрессии IFN в легочной ткани при заражении SARS-CoV-2. В то же время, было показано, что новый коронавирус несет набор генов, связанных с подавлением интерферонового ответа.

Авторы нового исследования проанализировали особенности реакции АМ на SARS-CoV-2. Они работали с АМ, полученными из образцов бронхоальвеолярного лаважа девяти здоровых доноров. Сначала ученые проанализировали интерфероновый ответ АМ на вирусы гриппа А и Сендай. Клетки в течение ночи культивировались в присутствии низких концентраций интерферонов типов 1 или 3 для повышения способности продуцировать IFN‐α в ответ на вирусную инфекцию (так называемый прайминг), затем в культуру добавлялись вирусы и через 6 часов анализировалась экспрессия генов интерферонов и интерферон-стимулированных генов (ISG) с помощью количественной ПЦР.

Продукция IFN макрофагами в ответ на вирусы соответствовала литературным данным: умеренная при воздействии вируса гриппа А и интенсивная при воздействии вируса Сендай. Оба вируса индуцировали экпрессию генов интерферонов и ISG, при этом АМ лучше отвечали на прайминг интерферонами III типа и эффективнее их производили.

В следующем эксперименте после прайминга АМ интерфероном III типа ученые заразили их SARS-CoV-2 и через 8 часов проанализировали интерфероновый ответ. К своему удивлению, они не обнаружили значимой индукции IFN в ответ на коронавирус, как и не было повышения экспрессии ISG. Тогда они изменили условия эксперимента и сначала заразили АМ коронавирусом, а затем добавили в культуру IFN III типа. Было показано, что SARS-CoV-2 сам по себе, без прайминга, не индуцирует ISG, однако обработка интерфероном инфицированной культуры стимулирует экспрессию генов интерфероновой системы.

Отсутствие взаимодействия между SARS-CoV-2 и интерфероновой системой макрофагов говорит о невозможности продуктивной инфекции клеток. Это было подтверждено масс-спектрометрией: количество нуклеокапсидного белка вируса снижалось со временем, а вирусные белки, синтезирующиеся при инфекции, не детектировались. Тем не менее, ученые обнаружили РНК коронавируса в АМ. Ученые предположили, что врожденным иммунным сенсорам трудно распознать РНК SARS-CoV-2. При этом маловероятно, что коронавирус подавляет интерфероновый ответ при отсутствии продуктивной инфекции. Ученые предполагают, что коронавирус избегает активации интерфероновой системы, маскируя свою РНК, однако механизм маскировки пока неизвестен.

Таким образом, АМ не распознают SARS-CoV-2 и не дают интерферонового ответа. Это означает, что на начальной стадии инфекции иммунная система не активируется должным образом, и вирус реплицируется в организме до повреждения легочной ткани. Возможно, слабые проявления симптомов или их отсутствие на ранней стадии COVID-19 связаны с поведением АМ.

Так как в инфицированной SARS-CoV-2 культуре АМ происходит активация интерфероновой системы в ответ на обработку IFN III типа, интерфероны или другие иммуностимулирующие препараты могут быть эффективными для ранней терапии COVID-19.