Аминокислотное голодание снижает риск рака через уменьшение числа лизосом

Ученые показали, что при недостатке аминокислот белок Rap1 активируется, что способствует снижению числа лизосом в клетке. Предположительно, эти события приводят к подавлению активности киназы mTORC1, участвующей в развитии опухолей и регулирующей процессы роста и деления клеток.

Раскрашенная фотография среза клетки; лизосомы — зеленые.

Credit: Jose Luis Calvo | Shutterstock.com

Процессы онкогенеза регулируются комплексом факторов, многие из которых изучены недостаточно хорошо либо не описаны вовсе. В новой работе ученые из США показали значительный вклад лизосом в регуляцию активности киназы mTORC1 — одной из ключевых молекул, контролирующих рост и деление клеток.

Эксперименты проводились на культурах человеческих и мышиных клеточных линий. С помощью скрининговой системы, разработанной ранее, ученые определили новый ингибитор киназы mTORC1 — белок Rap1, отвечающий за организацию актина в системе цитоскелета клетки. Оказалось, что при недостатке аминокислот Rap1 активируется, стимулирует перестройку актиновых филаментов, а те, в свою очередь, изменяют положение лизосом в клетке. В результате лизосомы переходят с периферии клетки в межмембранное пространство ядра (перинуклеарное пространство), где, накапливаясь, увеличиваются в размерах. Помимо пространственного перераспределения, было отмечено значительное снижение общего числа лизосом.

Данные трансмиссионной электронной микроскопии показали, что лизосомы не только увеличивались в размерах, но и несли в себе больше «груза» — поглощенных веществ, подвергаемых ферментативному разрушению. Оказалось, что эта расщепляющая функция лизосом должна быть активной для их успешного пространственного перераспределения.

Таким образом, ученые увидели последовательные изменения морфологии клетки под действием белка Rap1 — ингибитора киназы mTORC1. Для активации mTORC1 необходимо ее взаимодействие с белками на мембране лизосом. Ученые предположили, что основной принцип ингибирования киназы заключается в уменьшении общей площади мембраны лизосом при снижении их числа. Тем не менее, молекулярные механизмы этой регуляции требуют дальнейшего изучения для лучшего понимания опухолевых процессов и поиска мишеней для специфичных терапий.

Источник

A. P. Mutvei, et al. // Rap1-GTPases control mTORC1 activity by coordinating lysosome organization with amino acid availability. // Nature Communications 11:1416 (2020), published 17 March 2020; DOI: 10.1038/s41467-020-15156-5
Добавить в избранное

Вам будет интересно