Анеуплоидия чаще всего возникает из-за ошибок расхождения акроцентрических хромосом

Анеуплоидия — аномалия кариотипа, при которой число хромосом в клетке некратно гаплоидному набору. Она является основной причиной выкидышей и различных патологий, таких как синдром Дауна при наличии лишней 21-й хромосомы. В то же время частота возникновения анеуплоидий отличается между отдельными парами хромосом, и почему так происходит, не вполне понятно. Ученые из Германии опубликовали в журнале Nature Communications статью, посвященную этому вопросу.

У свиней за каждый цикл образуется сразу несколько ооцитов, но в остальном процесс мейоза у них и человека сходен, поэтому именно они стали объектом исследования.

Оказалось, что акроцентрические хромосомы, у которых центромера расположена близко к концу и делит их ассиметрично с образованием короткого и длинного плеча, расходятся в мейозе неправильно чаще остальных. К таким у человека относятся 13, 14, 15, 21 и 22 хромосомы. Отличить разные типы хромосом позволило то, что в клетках свиней все акроцентрические хромосомы имеют сходную перицентромерную последовательность, которая отсутствует в метацентрических хромосомах с расположенной посередине центромерой. Эту особенность и использовали для флуоресцентного мечения разных видов хромосом.

Согласно некоторым исследованиям, хромосомы, расположенные ближе к периферии ядра, имеют более высокую вероятность неправильного расхождения к разным полюсам. Изучив локализацию хромосом в ядре ооцитов свиней, ученые показали, что акроцентрические хромосомы располагаются более центрально, чем метацентрические. Это значит, что более высокая частота ошибок при распределении акроцентрических хромосом во время мейоза не связана с их предполагаемой локализацией ближе к периферии; вероятно, зависимость может быть противоположной.

Однако выяснилось, что по сравнению с метацентрическими хромосомами акроцентрические чаще не успевают занять свое место на метафазной пластинке к моменту начала анафазы и находятся примерно на 1 микрометр (мкм) дальше от метафазной пластинки, чем метацентрические хромосомы. Это наблюдение справедливо как для больших, так и для маленьких акроцентрических хромосом, то есть не зависит от их размера. При этом дальнейшие эксперименты показали, что 33% ошибок расхождения хромосом в ооцитах свиней связаны именно с теми хромосомами, которые не смогли выровняться на метафазной пластинке к началу анафазы, а 66% ошибок обусловлено хромосомами, которые отстают от основной массы хромосом во время анафазы. В соответствии с этим, по результатам исследования акроцентрические хромосомы в 4 раза чаще немного запаздывают во время анафазы и в 6 чаще запаздывают значительно по сравнению с метацентрическими хромосомами.

Во время мейоза I акроцентрические хромосомы чаще неправильно прикрепляются к микротрубочкам, чем метацентрические хромосомы, чего, однако, не отмечается во время мейоза II. Авторы пришли к выводу, что короткие плечи акроцентрических хромосом частично перекрывают кинетохоры, что и способствует неправильному прикреплению микротрубочек. Более того, угол между кинетохором и осью веретена деления у акроцентрических хромосом гораздо более острый — вплоть до почти параллельного расположения, — в отличие от кинетохоров метацентрических хромосом, расположенных перпендикулярно к оси веретена деления.

Помимо этого, содержание когезина в акроцентрических хромосомах ниже, а межкинетохорные расстояния — больше по сравнению с метацентрическими. Это делает их более уязвимыми к возрастной потере когезина и согласуется с большей подверженностью преждевременному разделению сестринских хроматид, которое служит основным механизмом возникновения анеуплоидий с возрастом.  

Так авторы исследования установили, что акроцентрические хромосомы больше подвержены ошибкам расхождения в мейозе, поэтому именно они вносят основной вклад в возникновение анеуплоидии.



Возрастное повышение частоты ошибок при мейозе ооцитов связано с активностью мевалонатного пути