Антителами к аполипопротеину E лечат болезнь Альцгеймера у мышей

Пассивная иммунотерапия, нацеленная на β-амилоид (Aβ), — одна из самых современных стратегий лечения болезни Альцгеймера. Накопление Aβ приводит к образованию амилоидных бляшек и развитию церебральной амилоидной ангиопатии. Анти-Aβ антитела показали свою эффективность, но их применение сопряжено с серьезными побочными эффектами, такими как отек мозга и микрокровоизлияния.

Ученые из США решили обойти эту проблему, сосредоточившись на другом компоненте амилоидных бляшек — аполипопротеине Е (APOE). Авторы уже показали ранее, что их антитела к человеческому APOE (HAE-4) узнают слабо липидированную форму APOE, которая присутствует только в амилоидных бляшках.

Исследователи проводили опыты на трансгенных мышах 5XFAD (линия 7031), которые экспрессируют человеческий ген APOE4+/+ (5XE4). Начиная с шестого месяца жизни, у таких мышей развивается церебральная амилоидная ангиопатия. С восьмого месяца мышам еженедельно вводили HAE-4 внутрибрюшинно до десятого месяца жизни, когда оценивали эффективность лечения. Результаты сравнивали с контролем, получавшим неспецифические иммуноглобулины IgG, и альтернативным лечением — химерным адуканумабом (chi-Adu), моноклональным антителом, которое может связывать олигомерный/фибриллярный Aβ. Терапия HAE-4 значительно снижала окрашивание Aβ при микроскопировании, число амилоидных бляшек и концентрацию нерастворимой фракции Aβ.

В отличие от chi-Adu, лечение HAE-4 не увеличило число микрокровоизлияний в мозг по сравнению с контролем.

У двенадцатимесячных мышей 5XE4 проверили, может ли еженедельная терапия в течение восьми недель справиться с патологией сосудов, вызванной церебральной амилоидной ангиопатией. При этом оценивали реакцию на сосудорасширяющие препараты. Лечение HAE-4 значительно восстанавливало реактивность сосудов с различной степенью повреждения.

Одиннадцатимесячным мышам 5XE4 вводили терапевтические агенты четырежды на протяжении десяти дней. При таком остром лечении число бляшек не снижалось. Однако терапия HAE-4 повышала число клеток микроглии CD45+ сильнее, чем chi-Adu. Также антитела HAE-4 увеличивали экспрессию гомеостатических (Cx3cr1, Tmem119 и P2ry12) и реактивных (Trem2) генов микроглий в коре, тогда как chi-Adu повышали экспрессию только гена P2ry12. Оба вида терапии стимулировали реактивные астроциты и повышали экспрессию некоторых провоспалительных цитокинов. Однако при длительной терапии в течение двух месяцев антитела HAE-4, наоборот, снижали экспрессию некоторых генов микроглий, астроцитов и провоспалительных цитокинов. Воспалительный ответ на chi-Adu был показан и при остром, и при хроническом лечении.

С помощью иммунофлюоресцентного окрашивания исследователи показали, что при лечении антителами HAE-4 клетки микроглии Iba1+ были колокализованы с паренхиматозными и артериальными бляшками. При лечении chi-Adu была показана колокализация GFAP+ астроцитов и артериальных бляшек. Возрастание число клеток микроглии Iba1+ не было связано с увеличением числа микрокровотечений, в то время как возрастание числа GFAP+ астроцитов сильно с ним коррелировало в группе chi-Adu.

Таким образом, антитела к человеческому APOE HAE-4 успешно боролись с амилоидными бляшками и церебральной амилоидной ангиопатией у мышей и не способствовали повреждению сосудов.