Антитело из крови модельных мышей нейтрализует все известные варианты коронавируса

Варианты штамма омикрон SARS-CoV-2 несут множество мутаций в S-белке по сравнению с исходным уханьским штаммом. Это может повлиять на эффективность существующих терапевтических антител против COVID-19, созданных в начале пандемии и нацеленных на S-белок. Ученые из США разработали мышиную модель, с помощью которой можно получать антитела с широкой нейтрализующей активностью, способные противостоять новым штаммам.

Разнообразие репертуара антител зависит от количества последовательностей CDR3 — гипервариабельного участка B-клеточного рецептора, отвечающего за распознавание антигена. Последовательности CDR3 возникают в результате V(D)J-рекомбинации. До сих пор в мышах, гуманизированных по генам иммуноглобулинов, не удавалось получить нейтрализующих антител широкого спектра действия. Ученые предположили, что дело в недостаточном разнообразии CDR3 у мышей по сравнению с людьми.

Ранее было показано, что огромный репертуар CDR3 можно получить за счет рекомбинации человеческих вариабельных доменов тяжелой цепи иммуноглобулина V_H и легкой цепи Vκ. Участок вариабельного домена тяжелой цепи V_H1-2 представлен в нейтрализующих антителах против SARS-CoV-2, выделенных из крови людей. Авторы новой работы заменили мышиные гены, кодирующие участки VH5-2 и Vκ3-2, на человеческие, соответствующие участкам VH1-2 и Vκ1-33. В результате основной вклад в разнообразие CDR3 вносили регионы VH1-2 и Vκ1-33. Это подтвердили анализом рецепторов B-клеток из мышиной селезенки.

Ученые иммунизировали мышей тримером S-белка либо мономером рецепторсвязывающего домена (RBD) S-белка исходного уханьского штамма, выделили из их сыворотки специфические моноклональные антитела и оценили их активность против псевдовирусов, несущих S-белки различных штаммов SARS-CoV-2. Одно из антител, SP1-77, эффективно нейтрализовало все существующие в настоящее время штаммы, включая сублинии омикрона В.А.1, В.А.2, В.А.3, В.А.4/В.А.5, В.А.2.12.1. Дальнейшие микроскопические исследования показали, что эпитоп связывания SP1-77 с RBD SARS-CoV-2 отличается от эпитопов для антител, охарактеризованных ранее, в том числе коммерческих. Антитело не блокировало взаимодействие S-белка с клеточным рецептором ACE2, но препятствовало слиянию мембран.

Авторы предполагают, что SP1-77 атакует аминокислотный мотив RBD, который пока не затронут мутациями. Эти данные можно использовать для разработки новых вакцин против SARS-CoV-2. Кроме того, по мнению ученых, антитело имеет терапевтический потенциал, а новую мышиную модель можно использовать для поиска антител против других инфекций.

Ранее мы писали о выделении моноклонального антитела, эффективного против омикрона, из сыворотки вакцинированных людей.