Антитело к белку ICAM1 направляет цитотоксин точно в опухоль

Ученые из США разработали и протестировали на мышах новый препарат для лечения рака поджелудочной железы. Он содержит антитело к белку опухоли и связанный с ним цитотоксин. Антитело обеспечивает таргетную доставку препарата в опухоль, где токсин эффективно работает, не затрагивая здоровые ткани.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Credit: David A. Litman | Shutterstock.com

Низкий уровень выживаемости при раке поджелудочной железы (pancreatic cancer, PC) обусловлен характеристиками опухоли. Так, плохая васкуляризация затрудняет доставку иммунных клеток и лекарственных препаратов к опухолевым клеткам. Ученые из США разработали новый препарат, способный преодолеть это препятствие. Препарат представляет из себя конъюгат — молекулу цитотоксина, связанную через линкер с антителом к характерному антигену рака. В этой системе антитело выполняет роль носителя, обеспечивающего специфическую доставку цитотоксина в опухоль.

Сначала ученые выбрали подходящий опухолевый антиген. Идеальный кандидат должен экспонироваться на поверхности раковых клеток, но отсутствовать на нормальных клетках. Анализ клеточных линий PC и здоровых клеток организма выявил тридцать один кандидатный белок. Ученые выбрали белок ICAM1, экспрессия которого наиболее сильно повышена в раковых клетках по сравнению со здоровыми. Экспрессия ICAM1 ассоциирована с мутацией KRASG12D, присутствующей у 70–95% пациентов с PC.

Далее ученые показали на модельных мышах с PC, что антитела к ICAM1 специфично проникают в опухоль, практически не затрагивая окружающие ткани. Анализ также показал, что антитела к ICAM1 снижают миграцию клеток PC на 39–43%. Это говорит о том, что антитела могут не только служить носителем, но и оказывать терапевтический эффект.

На следующем этапе ученые синтезировали серию конъюгатов с различными токсинами, одобренными для клинического использования, и протестировали их на клеточных линиях. Для тестирования конъюгаты были составлены в эквивалентном соотношении токсина и антитела 1:1. Наименьшую IC50 (38,1 нмоль) показал конъюгат антител с мертанзином (DM1). Стоит отметить, что IC50 такой комбинации примерно в 2 000 раз ниже, чем у гемцитабина (GEM) — основного препарата первой линии для лечения PC. Именно конъюгат с DM1 был выбран для дальнейшей оптимизации. Итоговое эквивалентное соотношение токсина и антитела составило 3,8, а IC50 была снижена до 4,0–9,8 нмоль. Оптимизированный препарат получил обозначение ICAM1-DM1. Эксперименты на клеточных линиях также показали отсутствие токсичности в отношении нормальных клеток поджелудочной железы.

В опытах на мышиной модели PC двукратное внутривенное введение ICAM1-DM1 приводило к заметному снижению объема опухоли. При этом не обнаруживается никаких признаков повреждения других органов.

Ученые также разработали способ неинвазивного прогнозирования эффективности лечения PC — введение пациенту антител к ICAM1, связанных с контрастным веществом для МРТ. Это позволяет оценить уровень экспрессии белка в раковых клетках по полученному изображению. Тесты на мышиных моделях показали увеличение интенсивности сигнала в раковых клетках на ~50% по сравнению с контролем.

В целом исследование открывает новые возможности для диагностики и терапии заболевания, которое в настоящее время сложно поддается лечению.

Источник

Huang, J. et al. // A Rationally Designed ICAM1 Antibody Drug Conjugate for Pancreatic Cancer. // Advanced Science, 2020, 2002852. First published: 03 November 2020; DOI: 10.1002/advs.202002852

Добавить в избранное

Вам будет интересно