Аполипопротеин L-3 растворяет мембрану патогенных бактерий в цитозоле

После инфицирования клетки организма в больших количествах вырабатывают интерферон гамма (INF-γ). INF-γ запускает экспрессию множества генов, активируя защитные свойства клеток, не только иммунных. Тем не менее, некоторым патогенам все же удается проникнуть внутрь клеток организма. Против внутриклеточных патогенов также существует несколько механизмов защиты, и одному из них, ранее неизвестному, посвящена статья в Science.

В новой работе ученые из США и Австралии использовали клеточную HeLa CCL2 и бактерии Salmonella enterica serovar Typhimurium. Они обнаружили ген, кодирующий аполипопротеин L-3 (APOL3), экспрессию которого запускает INF-γ. Оказалось, что APOL3 атакует грамотрицательные бактерии, попавшие в цитозоль.

Бактерицидное действие APOL3 ученым удалось показать на примере клеток кишечного эпителия человека, кишечных миофибробластов и клеток эндотелия, выстилающих венулы. Все эти клетки не принято рассматривать как часть иммунной системы, однако, как показало новое исследование, они могут эффективно бороться с внутриклеточными грамотрицательными бактериями, например, Shigella flexneri и Burkholderia thailandensis. Делеция гена APOL3 с помощью системы CRISPR-Cas приводила к тому, что клетки утрачивали способность ингибировать размножение бактерий внутри цитозоля.

Механизм действия APOL3 тесно связан с другими белками, контролируемыми INF-γ, в частности, GBP1. GBP1 нарушает целостность внешней мембраны грамотрицательных бактерий, благодаря чему APOL3 проникает в межмембранное пространство. После этого белок растворяет внутреннюю бактериальную полианионную мембрану бактерии, лишенную холестерина, с образованием дисковидных липопротеиновых комплексов. Все эти события приводят к лизису бактериальной клетки. APOL3 не атакует собственные мембраны клетки, которые содержат холестерин.

Исследование получающихся при разрушении бактерии дисковидных липопротеиновых комплексов с помощью криоэлектронной микроскопии показало, что их строение напоминает нанодиски аполипопротеиновых скэффолдов. APOL3 из частично неструктурированного состояния переходит в плотно уложенные липопротеиновые нанодиски после «экстракции» липидов из внутренней мембраны грамотрицательной бактерии. Таким образом, APOL3 действует как детергент, разрушающий бактериальные мембраны.

Работа важна для понимания механизма автономного иммунитета клетки. Авторы исследования ищут пути, как их открытие можно использовать для лечения инфекций.