Ассоциированные с ожирением липиды ускоряют агрегацию бета-амилоида

Болезнь Альцгеймера связана с накоплением в мозге пептидов β-амилоида (Aβ), которые агрегируют и образуют бляшки. В то же время мозг, богатый липидами, подвержен влиянию периферических нарушений липидного обмена, например при ожирении. Механизмы, связывающие метаболическую дисфункцию на периферии с нейродегенерацией, до сих пор оставались не до конца ясными. Известно, что внеклеточные везикулы (ВКВ), высвобождаемые адипоцитами, могут пересекать гематоэнцефалический барьер и доставлять в мозг различные молекулы, включая липиды. Ученые из США проанализировали внеклеточные везикулы, полученные от людей с разным метаболическим статусом, чтобы понять, как ассоциированные с ожирением липиды влияют на агрегацию Aβ.

Добровольцев разделили на две группы — с ожирением и без него. Сначала исследователи культивировали адипоциты из подкожной жировой ткани участников. Для обеспечения чистоты липидного профиля и устранения загрязнения из внешней среды их выращивали в бессывороточной среде, после чего выделяли обогащенную экзосомами фракцию ВКВ. Для оценки качества полученных везикул ученые анализировали размер частиц и наличие в них маркеров экзосом (например, CD63) и адипоцитов (адипонектин). Также они подтвердили, что при введении мышам в хвостовую вену эти везикулы эффективно проникали в мозг. 

Затем авторы провели липидомный анализ выделенных везикул методом многомерной масс-спектрометрии. ВКВ, полученные от людей с ожирением и без него, сильно отличались между собой. Сравнительный анализ показал, что их липидный профиль частично отражает липидный состав самой ткани, но некоторые липиды в нем селективно обогащены.

В результате профилирования авторы выявили наиболее дерегулированные при ожирении классы липидов. Среди них выделялись лизофосфатидилхолин (LPC) и сфингомиелин (SM), по уровню которых четко разделялись образцы доноров с ожирением и без. При ожирении уровни LPC, фосфатидилхолина (PC) и лизофосфатидилэтаноламина (LPE) были в основном повышены, тогда как уровень SM — преимущественно понижен.

Чтобы определить функциональную роль дерегулированных липидов, ученые использовали флуоресцентный анализ с тиофлавином Т (ThT) in vitro. Эта система позволяет изучать взаимодействие между синтетическими пептидами Aβ40 и Aβ42 и отдельными липидами. Для анализа использовали концентрации липидов, соответствующие физиологическим и патофизиологическим уровням в плазме и мозге человека.

Выяснилось, что липиды внеклеточных везикул, ассоциированные с ожирением, модулируют агрегацию Aβ. Разновидности LPC в патологически высоких концентрациях (от 1,56 до 100 мкМ) значительно усиливали агрегацию как Aβ40, так и Aβ42. Это позволяет предположить, что высокие уровни LPC, попадающего в мозг с везикулами, могут способствовать накоплению амилоидных бляшек у людей с ожирением. 

Эффекты SM зависели от его типа. Повышенные уровни SM (23:0) усиливали агрегацию Aβ. Однако при низких, физиологических концентрациях (ниже 2 мкМ) этот липид подавлял образование фибрилл Aβ42. В отличие от этого, SM (16:0) и SM (18:0) в основном способствовали агрегации. Даже небольшие различия в длине ацильной цепи липидов могут существенно менять его роль в динамике агрегации Aβ.

Пальмитиновая кислота (насыщенная) при концентрациях, соответствующих липотоксической перегрузке (3,13 мМ), значительно способствовала агрегации Aβ40, но минимально влияла на Aβ42. Олеиновая кислота (ненасыщенная) также способствовала агрегации при высоких уровнях, но при умеренных физиологических концентрациях (100–200 мкМ) могла подавлять спонтанную фибриллизацию Aβ40.

Некоторые виды фатидилэтаноламинов (PE), в частности, плазмалогены, на физиологических уровнях усиливали агрегацию Aβ40, но подавляли агрегацию Aβ42. Диацильные PE, напротив, последовательно способствовали агрегации Aβ40.

Таким образом, одни и те же липидные компоненты могут оказывать различное влияние на изоформы Aβ40 и Aβ42, а их эффекты часто демонстрируют бифазную зависимость от концентрации. Это означает, что агрегация может достигать пика при промежуточных концентрациях липидов и снижаться при экстремально высоких или низких уровнях.
Данное исследование устанавливает связь между метаболической дисфункцией при ожирении и липидным составом внеклеточных везикул, которые, в свою очередь, влияют на центральную амилоидную патологию. Поскольку ожирение — модифицируемый фактор риска, понимание роли конкретных липидов, таких как LPC и SM, в агрегации амилоида делает эти липиды потенциальными мишенями. Кроме того, при использовании для доставки препаратов внеклеточных везикул следует учитывать, что даже небольшие изменения в их липидном составе могут способствовать агрегации Aβ или усугублять нейротоксичность. Однако авторы подчеркивают, что для подтверждения результатов необходимы дальнейшие исследования на релевантных животных моделях.

Нарушения коммуникации между нейронами, астроцитами и микроглией связаны с прогрессированием болезни Альцгеймера