Нарушения коммуникации между нейронами, астроцитами и микроглией связаны с прогрессированием болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — нейродегенеративное заболевание нервной системы, наиболее распространенная форма деменции. Оно вызывает прогрессирующее ухудшение памяти, мышления, поведенческих навыков. Заболевание в основном поражает пожилых людей, но может встречаться и в раннем возрасте. Ее прогрессирование сопровождается накоплением в головном мозге агрегатов белков двух типов — бета-амилоидов и тау-белков, что приводит к дегенерации нейронов. Однако одно лишь накопление этих белков не полностью объясняет патогенез, и методы лечения, таргетирующие эти агрегаты, дают ограниченный эффект.

Изучение белков и их взаимодействий может дать более точное понимание патогенеза БА, чем анализ генов или РНК, поскольку именно белки играют ключевую роль в развитии заболевания. Группа исследователей из нескольких институтов США объединила глубокое протеомное секвенирование и методы сетевого моделирования, чтобы построить масштабную карту изменений белковых сетей, ассоциированных с БА.

Ученые проанализировали посмертные образцы парагиппокампальной извилины (PHG) 198 пациентов с БА либо легкими когнитивными нарушениями, а также контрольных лиц. В общей сложности рассмотрены взаимодействия более 12 000 белков. В частности, авторы исследования выявили 386 модулей коэкспрессируемых белков и среди них обнаружили те, которые могут быть связаны с БА. Их внимание привлек модуль M3, который включал взаимодействующие белки с подавленной экспрессией в нейронах, активированные белки микроглии и активированные белки астроцитов, что говорило о взаимодействиях между этими типами клеток, важными для патогенеза БА.

Исследователи выделили 580 белков, которые могут участвовать в развитии болезни Альцгеймера (ключевые драйверные белки, или KDP). Некоторые из них, такие как MSN и PRDX6, уже были известны по предыдущим исследованиям, но большинство (72%) ранее почти не изучались в контексте БА. Среди них обратили внимание на AHNAK, входящий в модуль M3, — астроцитарный белок, экспрессия которого возрастала у пациентов с более тяжелой формой заболевания.

Чтобы проверить, играет ли AHNAK роль в нейродегенерации, исследователи использовали человеческие индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), дифференцированные в астроциты. Донор клеток имел генотип APOE ϵ4/ϵ4, ассоциированный с повышенным риском БА. В этих клетках была подавлена экспрессия AHNAK с помощью коротких шпилечных РНК (shRNA). Затем клетки культивировались совместно с первичными нейронами коры мышей. После снижения экспрессии AHNAK наблюдалось снижение уровня фосфорилированного тау-белка в культуре астроцитов, а у нейронов при кокультивировании улучшилась электрическая активность.

Протеомный анализ этих астроцитов показал, что снижение количества AHNAK влияет на белки, связанные с метаболизмом, воспалением и липидным обменом— для всех этих процессов ранее была показана связь с БА.

Исследователи также сопоставили протеомные данные с транскриптомными из тех же участков мозга. Выяснилось, что совпадение между уровнями РНК и белков было неполным — лишь примерно у 48% белков с повышенной экспрессией был повышен уровень мРНК, и у 79% белков с пониженной экспрессией уровень мРНК был снижен. Эти данные подчеркивают важность протеомного подхода, поскольку многие ключевые модули взаимодействующих белков, выявленные в парагиппокампальной извилине, не «видны» в транскриптомных сетях.

Работа демонстрирует потенциал масштабного протеомного моделирования как инструмента для выявления механизмов нейродегенеративных заболеваний и показывает важность взаимодействий между нейронами и астроцитами с микроглией. Кроме того, найдена новая потенциальная мишень для терапии — белок AHNAK.

«Болезнь Альцгеймера — это не только образование бляшек или гибель нейронов; это нарушение всей экосистемы мозга, — говорит руководитель исследования Бин Чжан из Медицинской школы Айкана в Маунт-Синай (Нью-Йорк). — Наше исследование показывает, что потеря здоровой коммуникации между нейронами и глиальными клетками может быть основной причиной прогрессирования заболевания».

Болезнь Альцгеймера развивается в две фазы