Болезнь Альцгеймера развивается в две фазы

При болезни Альцгеймера повреждение мозга происходит в том числе до появления симптомов, что затрудняет изучение патологии. Исследователи из США проанализировали клетки средней височной извилины доноров на разных этапах развития болезни и предположили, что существуют две фазы. В первой болезнь развивается медленно, а во второй состояние пациентов ухудшается экспоненциально.

Авторы получили образцы тканей мозга от 84 доноров с болезнью Альцгеймера — 33 мужчин и 51 женщины со средним возрастом на момент смерти 88 лет. У половины доноров были сопутствующие болезни, в том числе деменция с тельцами Леви, сосудистые патологии и энцефалопатии. Исследователи сосредоточились только на одном участке мозга — средней височной извилине, связанной с языком и семантической памятью. Этот участок считается «переходным» при патогенезе болезни Альцгеймера. Он как бы отделяет среднюю височную долю, поражаемую на доклинической стадии болезни Альцгеймера, и неокортекс, в котором патологические процессы начинаются позже и коррелируют с деменцией.

Исследователи создали атлас, для чего использовали секвенирование РНК отдельных ядер (snRNA-seq), ATAC-seq (метод для оценки открытости хроматина), а также методы мультиомики и пространственной геномики. С помощью машинного обучения ученые также присвоили каждому донору уровень «псевдопрогрессии», который определялся в том числе по числу нейронов с амилоидными бляшками и нейрофибриллярными клубками.

В атлас вошли также данные о клетках средней височной извилины из еще 10 исследований, сосредоточенных на болезни Альцгеймера и суммарно охвативших 707 доноров. Присваивая клеткам в атласе типы, исследователи полагались на данные проекта BRAIN Initiative. В итоге оказалось, что в средней височной извилине есть 34 типа клеток, внутри которых можно выделить уязвимые подтипы, которые страдают больше всего при прогрессии болезни Альцгеймера.

Анализируя полученный массив данных, ученые пришли к выводу о том, что в патогенезе болезни Альцгеймера можно выделить две фазы: раннюю, во время которой болезнь развивается медленно, и более позднюю, когда симптоматика ухудшается экспоненциально. На ранней стадии, когда еще нет когнитивных симптомов, в нейронах пациентов постепенно накапливаются бета-амилоид и гиперфосфорилированный тау. Это приводит к воспалению из-за активации микроглии и астроцитов и, соответственно, к повышению экспрессии генов, связанных с воспалением. Вместе с тем на ранней стадии погибают олигодендроциты, которые образуют миелиновую оболочку. В ответ на это активируется компенсаторный механизм: усиливается дифференцировка клеток-предшественников олигодендроцитов и экспрессия факторов ремиелинации.

Первыми при болезни Альцгеймера гибнут тормозящие интернейроны, экспрессирующие соматостатин (Sst). Патологии особенно подвержены те Sst+ нейроны, которые находятся ближе к коре мозга, а те, что находятся глубже, оказываются незатронутыми. До гибели в Sst+ нейронах снижается экспрессия различных киназ, а также E3 убиквитинлигазы — фермента, который важен для устранения аномальных белков с помощью протеасомной системы.

Обычно считалось, что при болезни Альцгеймера первыми погибают возбуждающие нейроны, но в этом исследовании тормозящие Sst+ нейроны умирали раньше возбуждающих. Это событие может быть спусковым крючком патологии, приводящее к нарушению баланса между тормозящими и возбуждающими сигналами в мозге. Исследователи предположили, что при этом нарушаются многие цепочки в мозге, затрагивающие разные его участки. Это впоследствии и может приводить к появлению когнитивной симптоматики.

Во время поздней фазы болезни Альцгеймера, по мнению ученых, бета-амилоид и фосфорилированный тау начинают накапливаться более стремительно, при этом воспаление постоянно растет из-за активности микроглии и астроцитов. Вместе с тем прекращается дифференцировка клеток-предшественников олигодендроцитов и экспрессия самими олигодендроцитами белков, необходимых для выработки миелина. На этой стадии уже наблюдается более обширная нейродегенерация, затрагивающая как возбуждающие, так и тормозящие нейроны (в т.ч. экспрессирующие парвальбумин и вазоактивный интестинальный пептид). Гибнущие нейроны при этом также в основном сосредоточены ближе к коре мозга, но не в глубоких слоях.

Исследователи отметили, что особенно запущенная нейродегенерация наблюдалась у доноров с наиболее стремительным ухудшением когнитивных функций. Для их образцов было характерно худшее качество; в них, видимо, осложнялась транскрипция, а доступных участков хроматина становилось меньше. Это ухудшение качество ученые объяснили тем, что, из-за болезни у таких доноров было потеряно много клеток, при этом также нарушался эпигеном.

Риск прогрессирования когнитивных нарушений до болезни Альцгеймера определили по микроРНК