Наследственную сердечную недостаточность можно лечить антисмысловыми олигонуклеотидами

К наследственной сердечной недостаточности могут приводить патогенные варианты в гене белка фосфоламбана (PLN). Этот белок представляет собой ключевой регулятор сокращений сердечной мышцы, который ингибирует обратный захват кальция саркоплазматическим ретикулумом. Делеция аргинина в 14 положении (PLN R14del или R14^Δ/+) — патогенный вариант, который возник в Нидерландах несколько веков назад и является там одной из наиболее распространенных причин наследственной кардиомиопатии. Она связана с высоким риском сердечной недостаточности и внезапной смерти, терапевтические возможности при этом ограничены. В качестве потенциального варианта лечения ученые из Швеции и Нидерландов рассмотрели РНК-терапию с помощью антисмысловых нуклеотидов. 

Сперва авторы исследования провели протеомный анализ сердца при PLN R14del. Они изучили образцы левого желудочка пациентов с этой мутацией и сравнили его с другими формами кардиомиопатии, проанализировав глобальный протеом и фосфопротеом. У нескольких белков, ключевых для сократительной функции сердца и транспорта Ca²⁺, менялось фосфорилирование (это включало гипофосфорилирование PLN, HRC, RYR2 и SYNPO2L, а также гиперфосфорилирование PKP2, DES и JPH2). Эти изменения указывают на нарушение связи между возбуждением и сокращением, а также на ремоделирование цитоскелета.

Затем ученые показали, что выявленный фосфопротеомный профиль наследственной кардиомиопатии воспроизводится в клетках миокарда, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) пациентов с патогенным вариантом PLN R14^Δ/+.

РНК-терапия уже показала эффективность против ряда сердечно-сосудистых патологий, и исследователи проверили, как она повлияет на выявленные нарушения. Они синтезировали антисмысловые нуклеотиды (АСО), нацеленные на PLN, и обработали ими кардиомиоциты из ИПСК с мутацией. Такая РНК-терапия снизила уровень мРНК фосфоламбана, кроме того, на протеомном уровне изменилась экспрессия 60 белков. Они преимущественно относились к метаболическим путям и функции митохондрий. Гораздо более выраженный эффект наблюдался на уровне фосфопротеома — изменилось фосфорилирование 614 белков, связанных с регуляцией транскрипции, транспортом кальция и сократительной функцией.

Наконец, ученые проанализировали сократительную активность модельных кардиомиоцитов с мутацией PLN R14^Δ/+, обработанных АСО. Сама по себе мутация приводила к ускоренной динамике — кальциевые токи и периоды сокращения-расслабления были короче, чем в норме. РНК-терапия ослабила эти нарушения — она улучшила кальциевую кинетику и сократительную активность. 

Таким образом, авторы исследования описали механизм, связывающий мутацию в фосфоламбане с развитием патологии. Руководствуясь этим, они предложили метод направленного вмешательства, и АСО, нацеленные на этот белок, могут лечь в основу лечения наследственной кардиомиопатии. 

Антисмысловой олигонуклеотид снижает число судорожных приступов у детей с синдромом Драве