Антисмысловой олигонуклеотид снижает число судорожных приступов у детей с синдромом Драве

Синдром Драве — редкая тяжелая форма эпилептической энцефалопатии с ранним началом, вызванная чаще всего гаплонедостаточностью гена SCN1A (состояние, когда один из двух аллелей гена нефункционален и экспрессии аллеля дикого типа не может это скомпенсировать). SCN1A кодирует альфа-субъединицу натриевого канала NaV1.1 и экспрессируется преимущественно в ингибиторных нейронах коры головного мозга. Снижение продукции NaV1.1 нарушает баланс возбуждения и торможения, что приводит к общей гипервозбудимости и судорогам.

У пациентов с синдромом Драве риск внезапной неожиданной смерти при эпилепсии и когнитивных нарушениях выше, чем в общей популяции больных эпилепсией. У большинства пациентов также наблюдаются когнитивные нарушения, двигательные расстройства, задержка роста, аутистические признаки. Часто встречаются трудности с кормлением, плохой аппетит и потеря веса. Даже при лечении лучшими доступными противосудорожными препаратами более чем у половины пациентов не удается снизить частоту приступов хотя бы вдвое.

Зоревунерсен (также известен STK-001, разработкой и коммерциализацией занимается компания Stoke Therapeutics в сотрудничестве с Biogen) — препарат, содержащий антисмысловой олигонуклеотид, который увеличивает продукцию функционального белка NaV1.1 в клетках головного мозга из неповрежденной копии гена SCN1A. Антисмысловыми олигонуклеотидами (АСО) в генной терапии называются молекулы модифицированной РНК, которые связываются со «смысловой» (то есть кодирующей белковую цепь) матричной РНК и влияют на продукцию белка, вызывая ее деградацию или, как в данном случае, влияя на сплайсинг.

Ген NaV1.1, в том числе аллель дикого типа, содержит так называемый токсичный экзон (poison exon) — экзон с преждевременным стоп-кодоном, который при альтернативном сплайсинге может быть включен в зрелую мРНК. Таким образом, даже у здоровых людей часть мРНК SCN1A кодирует нефункциональный продукт. А зоревунерсен связывается с пре-мРНК SCN1A, предотвращая включение токсичного экзона и тем самым увеличивая синтез продуктивной мРНК и экспрессию канала Na V 1.1. Предполагается, что восстановление уровня этого белка в мозге до физиологического может снизить частоту приступов у пациентов с синдромом Драве, а также улучшить когнитивные способности и поведение.

В NEJM опубликованы результаты клинических исследований, проходивших в США и Великобритании при поддержке Stoke Therapeutics — компания предоставила препарат и разработал протоколы исследования. В двух исследованиях фазы 1–2a, MONARCH и ADMIRAL (начались в 2020 и 20231 году соответственно, окончились в 2023 году), изучали безопасность и фармакокинетику препарата, а также его влияние на частоту приступов, общее клиническое состояние, качество жизни и адаптивное поведение. Кроме того, в статье представлены промежуточные результаты еще двух исследований, SWALLOWTAIL и LONGWING, в которые включали участников первых двух исследований для продолжения лечения.

В исследованиях фазы 1–2a участвовал 81 пациент с синдромом Драве в возрасте от 2 до 18 лет. У каждого из них в гене SCN1A был патогенный вариант, вероятно патогенным вариант или вариант неопределенного значения. До начала лечения у них наблюдалось четыре или более судорожных припадка в течение 28 дней, несмотря на применение противосудорожных препаратов.

Пациенты получали стандартные препараты, а также зоревунерсен, который вводили интратекально (в спинномозговую жидкость). Одной группе вводили препрарат в дозе от 10 до 70 мг только в первый день, другая группа получала зоревунерсен в дозе от 20 до 70 мг два или три раза в течение трех месяцев. Те пациенты, которые соответствовали критериям включения (на 30 мая 2025 года их было 75), в дальнейшем принимали участие в исследованиях SWALLOWTAIL и LONGWING и продолжали получать зоревунерсен в дозе не менее 45 мг каждые четыре месяца.

Нежелательные явления были в основном легкой или средней степени тяжести. У каждого четвертого участника фазы 1–2а отмечался типичной синдром после любмальной пункции; также часто встречалось повышение уровня белка в спинномозговой жидкости (что наблюдалось и при лечении другими препаратами на основе АСО с интретакальным введением).

У одного пациента, получившего дозу 70 мг в исследовании ADMIRAL были серьезные нежелательные реакции, возможно, связанные с препаратом: через день после второй дозы зоревунерсена началась рвота и обезвоживание, а через два месяца после третьей дозы — нарушения зрения и неврологическая декомпенсация, сохранявшиеся до конца наблюдения. Еще один пациент прекратил участие в исследовании из-за нежзелательных явлений, двое умерли от во время приступов, и один умер из-за недостаточного потребления пищи.

Уровни зоревунерсена в плазме, как правило, увеличивались пропорционально дозе. Зоревунерсен также обнаруживался в спинномозговой жидкости в течение полугода после введения последней дозы.

Частота судорожных припадков снизилась, причем более существенно у пациентов, получивших более высокие дозы: медианное снижение составило 42,81% и 57,30% у тех, кто получил однократно 70 мг зоревунерсена, и 84,80% и 73,61% — у тех, кто получил соответственно две или три таких дозы. У тех, кто затем участвовал в продолжающихся исследованиях и получал дополнительные дозы, снижение частоты припадков составило от 58,82% до 90,91%. Наибольшее снижение в группе. получившей несколько максимальных доз, указывает на зависимость «доза-эффект».

У детей также отмечено улучшение общего клинического состояния, качества жизни и адаптивного поведения при продолжении лечения до 36 месяцев в дополнительных исследованиях. В некоторых случаях улучшения очень существенные; видеоролики в приложении к статье показывают, насколько лучше одна из девочек стала справляться с простыми задачами — ударить ногой по мячу, застегнуть пуговицы, дотронуться пальцем до носа. В то же время авторы признают, что отдельные наблюдения родителей и других лиц, осуществляющих уход, могут быть предвзятыми, связанными с положительными ожиданиями от терапии.

Таким образом, подтверждена целесообразность дальнейшей разработки зоревунерсена в качестве препарата, модифицирующего течение синдрома Драве. В настоящее время не существует одобренных методов лечения, устраняющих причину этого состояния. Близкие больных особенно отмечают важность облегчения поведенческих симптомов, не связанных с приступами. Сейчас уже проводится третья фаза исследования зоревунерсена EMPEROR.

Антисмысловой олигонуклеотид остановил рост числа CAG-повторов в клетках пациента с болезнью Гентингтона

Российские ученые исследовали влияние вариантов гена SCN1A, ассоциированного с эпилепсиями, на сплайсинг

Как произвести терапевтический олигонуклеотид? «ГенТерра» делится опытом