Ассоциированные с раком фибробласты защищают опухолевые клетки от терапии

Группа исследователей из США, Великобритании и Китая изучала фибробласты, ассоциированные с раком (cancer associated fibroblasts, CAF), полученные от пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC). Авторы выделили три подтипа CAF в зависимости от того, как сильно они влияли на выживаемость клеток рака при воздействии первой линии терапии NSCLC — ингибиторов EGFR (EGFRi). CAF первого подтипа обеспечивали сильную защиту, а также имели высокий уровень экспрессии фактора роста гепатоцитов (HGF) и фактора роста фибробластов 7 (FGF7). Второй подтип CAF был связан с умеренной резистентностью клеток рака к терапии и высокой экспрессией FGF7. CAF третьего подтипа обеспечивали наименьшую защиту и экспрессировали широкий спектр хемоаттрактантов Т-лимфоцитов и моноцитов.

CAF составляют важную часть микроокружения рака и оказывают огромное влияние на эффективность терапии. Одни и те же генетические особенности в опухолях не обеспечивают одинаковый ответ на лечение. Данные РНК-секвенирования единичных клеток показывают, что CAF отличаются широким разнообразием молекулярных характеристик, что затрудняет их исследования.

Авторы исследования не только проанализировали молекулярные характеристики CAF, но и оценили их функции, а конкретно — способность влиять на резистентность клеток NSCLC к терапии EGFRi. Для этого они выделили и иммортализировали 60 линий CAF, полученных из биопсий пациентов (patient-derived fibroblasts, PDF) с мутациями в EGFR или же транслокацией гена ALK в раковом геноме. Ученые подтвердили, что фенотип полученных ими клеточных линий соответствует фенотипу фибробластов из биопсийного материала. Для этого они сравнивали экспрессию нескольких маркеров, ассоциированных с CAF.

Чтобы проверить, как именно разные линии PDF влияют на клетки NSCLC, ученые кокультивировали их. После добавления EGFRi ответ раковых линий отличался между собой: некоторые продолжали пролифeрировать, другие погибали.

Культивирование линий NSCLC в среде, в которой росли PDF, давало ответ, идентичный кокультивированию клеток. Авторы предположили, что эффект, оказываемый PDF, большей частью вызывается растворимыми факторами. Также было отмечено, что влияние той или иной линии PDF коррелировало с тем, как отвечали на терапию доноры клеток.

После этого ученые исследовали, какие именно факторы PDF лучше всего коррелируют с уровнем резистентности NSCLC к терапии. Так был выявлен высокий уровень экспрессии HGF в PDF, которые обеспечивали наилучшую защиту раковых клеток. Однако при применении препарата, который ингибирует MET (рецептор HGF), ответ клеток рака на терапию также варьировал. Чтобы определить, какие факторы могут вызывать разницу в эффективности METi, ученые исследовали, как поведут себя раковые клетки в среде, в которой культивировали PDF, при использовании 16 таргетных препаратов.

Авторы показали, что ингибирование FGFR (и особенно FGFR2, основного рецептора FGF7) совместно с METi — наиболее эффективная комбинация при резистентности клеток рака к EGFRi. Таким образом, FGFR или MET необходимы клеткам NSCLC для обеспечения резистентности к EGFRi. Авторы говорят о том, что ингибирование всех трех вариантов запуска сигналинга, связанного с EGFR, — эффективный подход к терапии. Однако на данный момент проводятся клинические исследования только сочетания EGFRi и METi, поэтому пока неизвестно, насколько подходящей и безопасной для пациентов окажется тройная комбинация.

Полученные результаты дают основания для разработки новой таргетированной терапии и иммунотерапии рака. Важно также то, что три выделенных функциональных подтипа CAF не зависят от возраста, места биопсии и так далее. Авторы предполагают, что данная классификация может подходить не только для NSCLC, вызываемого мутациями в EGFR или же ALK-транслокацией, но и для других типов рака.