Ассоциированные со злоупотреблением алкоголем гены поддерживают целостность белого вещества мозга

Злоупотребление алкоголем становится причиной более двух миллионов смертей каждый год. Алкоголь не только повреждает органы, но и может провоцировать насилие. Конечно, тяжесть последствий зависит от объема потребляемого алкоголя. Идентификация факторов риска злоупотребления алкоголем может быть полезна для предотвращения, выявления и лечения опасных последствий.

Употребление алкоголя — в том числе наследуемая черта. Полногеномные поиски ассоциаций выявили генетические факторы, влияющие на объем потребления алкоголя. Всего было выявлено около 100 связанных вариантов. Однако большая часть вариантов расположена в некодирующих областях, а их вклад довольно мал. Также в предыдущих исследованиях обычно не учитывались редкие варианты. В новой работе исследователи из Китая использовали полноэкзомное секвенирование для выявления вариантов в белок-кодирующих участках. В исследовании использовались данные 304 119 человек из UK Biobank. Средний возраст участников — 56,87 лет.

В анализ вошел 100 101 распространенный вариант и 13 018 630 редких вариантов. Авторы выделили два редких и 23 распространенных варианта. Один из редких вариантов, связанных с употреблением алкоголя (rs283413), находится в гене метаболизма алкоголя ADH1C. Три распространенных варианта, для которых была показана связь с употреблением алкоголя, не были выявлены ранее (rs41288799, rs4975020 и rs77623289).

Далее авторы выявили гены, ассоциированные с потреблением алкоголя. Самой значимой была связь с геном ADH1C. Дальнейший анализ показал, что даже один вариант в генах ADH1C, ADH1A и ADH5 может значимо повлиять на потребление алкоголя, тогда как другие ассоциации были связаны с наличием нескольких вариантов. Ген KDM5B был связан с употреблением алкоголя только у мужчин.

Далее авторы рассмотрели 174 генов, связь которых с алкоголем была показана в предыдущем GWAS. Только ген ADH1C остался значимым после применения поправки Бонферрони. В целом гены, связанные с употреблением алкоголя, были также ассоциированы с активностями алкогольдегидрогеназы и оксидоредуктазы, окислением и метаболизмом этанола (Gene Ontology), метаболизмом тирозина, деградацией жирных кислот и метаболизмом пирувата (KEGG). Эти гены чаще всего экспрессировались в печени. Однако некоторые выявленные гены (такие как ANKRD12 и GIGYF1) экспрессируются в мозге, в частности, в мозжечке.

Также авторы выделили 82 ассоциации ген-фенотип и 380 ассоциаций вариант-фенотип. Из них 81,7% и 47,4% были связаны с воспалением и биохимией крови, в частости, метаболизмом липидов. Еще эти гены были связаны с целостностью белого вещества мозга.

Ранее было показано, что GIGYF1 связан с риском развития диабета, он вовлечен в регуляцию роста и деления клеток. Он также ассоциирован с уровнем холестерина в крови и воспалительными биомаркерами. ANKRD12 и GIGYF1 участвуют в регуляции дифференцировки глиальных клеток. Нарушение дифференцировки глиальных клеток характерно для злоупотребления алкоголем. Дисфункция глии также может привести к атрофии белого вещества мозга. ANKRD12 и GIGYF1 экспрессируются в белом веществе и, вероятно, играют роль в поддержании его целостности.