Бактерии и бактериофаги кишечника защищают от реакции «трансплантат против хозяина»

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может спасти жизнь пациента, однако примерно в половине случаев развивается реакция «трансплантат против хозяина», что ограничивает применение процедуры. Микробиота кишечника пациента влияет на патофизиологию реакции и исход для пациентов, получивших трансплантацию. Метаболиты, выделяемые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, обладают иммуномодулирующим эффектом. Пропионовая и масляная кислоты, индол-3-карбоксальдегид и дезоксихолевая кислота могут защитить от реакции «трансплантат против хозяина», что было показано на мышах и людях. А потерю специфичных анаэробных комменсалов и снижение уровня короткоцепочечных жирных кислот связывают с тяжестью протекания реакции. Тем не менее, роль других компонентов микробиома — грибов, простейших, бактериофагов — остается не до конца понятной.

В новой работе исследователи из Германии и США анализировали данные 78 пациентов, переживших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. В частности, они изучили их бактериальные, грибковые и вирусные сообщества. Образцы отбирали за семь дней до трансплантации, а затем — каждую неделю после нее.

Исследователи продемонстрировали снижение бактериального и вирусного разнообразия, особенно через 14 дней после трансплантации. Также снижалась бактериальная нагрузка. Разнообразие грибков не снижалось.

Далее авторы проанализировали уровни 57 метаболитов кишечника, таких как короткоцепочечные жирные кислоты, молочная кислота и желчные кислоты. Уровень части метаболитов повышался, а части — снижался после трансплантации. В целом профили экспрессии метаболитов сильно различались.

В вироме преобладали бактериофаги, а не вирусы эукариот. Также было выявлено множество неклассифицированных вирусных контигов. Бактериофаги могут модулировать метаболические процессы в бактериях. Среди бактерий авторы особо выделяли представителей семейств Oscillospiraceae и Lachnospiraceae, а среди бактериофагов — BAC3, VC62 и VC27. Уровни метаболитов были высокими, когда в кишечнике одновременно было много бактерий и бактериофагов.

Известно, что микробиом — предиктор исхода для пациентов после трансплантации. Авторы предположили, что это связано в том числе с истощением полезных метаболитов. После трансплантации уровни иммуномодулирующих метаболитов снижались. Например, через 21 день после трансплантации уровень масляной кислоты снижался в 162 раза, пропионовой — в 68 раз, изовалериановой кислоты — в 149 раз по сравнению с исходным. В то же время уровень первичной желчной кислоты (холевой кислоты) вырос в 40 раз, а хенодезоксихолевой кислоты —в 430 раз.

Авторы ввели индекс риска, связанный с иммуномодулирующими метаболитами, — IMM-RI. Он нужен, чтобы связать их уровни с исходом. IMM-RI позволял предсказывать общую выживаемость в течение двух лет и даже риск рецидива. Риск реакции «трансплантат против хозяина» был повышен в группе высокого риска по IMM-RI.

У пациентов с низким риском по IMM-RI в кишечнике были обогащены метаболические пути деградации крахмала и аминокислот, пути, связанные с ферментацией, и в целом — биосинтеза короткоцепочечных жирных кислот (например, масляной кислоты). Особое внимание авторы уделили гену биосинтеза масляной кислоты BCoAT. Копии этого гена были обнаружены на контигах бактериофагов. Предположительно, фаги получили эти гены от бактериального семейства Oscillospiraceae.

Авторы заключают, что создание желаемого консорциума из бактерий и вирусов с заданным профилем иммуномодулирующих метаболитов — новая концепция для основанной на микробиоме терапии. Это может улучшить исход для пациентов после трансплантации.

Изменение диеты смягчило влияние реакции «трансплантат против хозяина» на метаболизм