CRISPR-терапия наследственной слепоты прошла фазу 1/2 КИ

Наследственная дегенерация сетчатки — группа заболеваний с менделевским наследованием, одна из основных причин слепоты в мире. Патогенные варианты более чем в 280 генах вызывают дисфункцию и гибель фоторецепторов сетчатки, что неизбежно ведет к нарушению и потери зрения. Ген CEP290 кодирует одноименный центросомальный белок, необходимый для формирования и правильного функционирования ресничек (в том числе ресничек фоторецепторов). При мутациях в этом гене развивается врожденный амавроз Лебера — слепота при нем наступает в течение первых десяти лет жизни. Самой распространенной мутацией считается однонуклеотидная замена в 26-ом интроне CEP290 (вариант IVS26). В США она встречается у 77% пациентов. Для наследственной дегенерации сетчатки нет лечения, ученые и врачи могут предложить только поддерживающую терапию и комфортную среду. Компания Editas Medicine (в числе основателей — Фэн Чжан и Джордж Черч) предлагает использовать CRISPR-Cas9-конструкт EDIT-101, удаляющий IVS26 навсегда. Ранее ученые делились промежуточными результатами клинических испытаний. Теперь же результаты исследований опубликованы в В New England Journal of Medicine.

В исследовании приняло участие 14 человек: 12 взрослых (17–63 года, 36% мужчин) и двое детей (9 и 14 лет). У большинства участников была сильная потеря остроты зрения (<1,6 logMAR — логарифма минимального угла разрешения) и чувствительности к красному свету. Препарат вводили в глаз с худшим зрением при задней витрэктомии (прокол стекловидного тела и ввод хирургических инструментов для лучшего доступа к сетчатке). Ученые сформировали четыре группы. Первая получила 6×10¹¹ векторных геномов на мл, вторая 1×10¹² в.г./мл, третья 3×10¹² в.г./мл, четвертая (дети) получила среднюю (1×10¹² в.г./мл) дозу. Участникам субретинально вводили по 300 мкл препарата. На февраль 2023 года медиана времени наблюдения составила 376 дней.

Серьезных побочных эффектов, вызванных лечением, не зафиксировали. Большинство случаев были легкой (76%) или умеренной (22%) степени тяжести, только 41% из них относился к лечению. Всего зафиксировано 22 нежелательные реакции на лечение. У двух пациентов ухудшилось зрение, у одного из них это было вызвано кровоизлиянием в стекловидное тело после операции. У участников, получивших высокую дозу, наблюдалось увеличение субретинальной неоваскулярной мембраны. Состояние улучшилось после лечения глюкокортикоидами. У двух других пациентов наблюдали пигментную эпителиопатию сетчатки в области инъекции, но она не затронула функцию фоторецепторов или зрение. Вирусные геномы были обнаружены в слезной жидкости (у 93% участников), слизистой оболочке носа (29%) и крови (36%). К третьему месяцу вирусные геномы перестали детектироваться.

Улучшение остроты зрения зафиксировали у девяти (64%) пациентов. У четырех участников (29%) оно достигло клинически значимых показателей — не менее 0,3 logMAR. У троих из них ответ на терапию увидели только через три месяца. Примечательно, что в контрольном глазу, куда не вводили препарат, также наблюдалось временное улучшение остроты зрения. У шести пациентов (43%) порог чувствительности сетчатки к свету (оценка функций колбочек) повысился минимум на 0,6 log кд*сек/м² — это считается значимым улучшением зрительного порога чувствительности. В контрольном глазу значимых изменений не отмечалось. У всех, кто получил высокую дозу EDIT-101, наблюдали умеренную положительную корреляцию между изменением остроты зрения и изменением порога чувствительности в ответ на стимуляцию красным светом. Ориентирование на дистанции значимо улучшилось у 4 из 14 (29%) участников. О возросшем качестве жизни сообщили шесть пациентов (43%). В целом, у 79% участников наблюдалось улучшение хотя бы по одному из четырех показателей, а у 43% улучшилось два и более.

Авторы заключают, что препарат безопасен. Побочные реакции были ожидаемы при проводимых процедурах, однако требуется более длительное наблюдение за возможными нецелевыми эффектами редактирования генома.