Бактерии защищают друг друга от токсичных химиотерапевтических препаратов

Химиотерапия рака может нарушить структуру кишечного микробиома человека, что усилит ее побочные эффекты. Новое исследование in vitro показывает, что присутствие бактерий, способных расщеплять противоопухолевый антибиотик доксорубицин, защищает все бактериальное сообщество от его действия.

Флаконы с модельными бактериальными сообществами.

Credit: Northwestern University | Пресс-релиз

Химиотерапия рака часто связана с нарушениями функций кишечника пациента и изменением структуры микробиома. При этом некоторые микроорганизмы могут влиять на исходы терапии, модулируя иммунный ответ и цитотоксичность препаратов. Новое исследование, опубликованное в mSphere, посвящено способам выживания микробных сообществ при воздействии химиотерапевтических препаратов.

Ученые создали искусственную модель микробиома человека, используя клинические изоляты бактерий. Они выбрали пять видов: Clostridium innocuum, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Lactobacillus rhamnosus. Характер ответа на доксорубицин (устойчивость или чувствительность) для этих бактерий был предсказан по геномным данным. Так, E. faecium, E. coli, K. pneumoniae и L. rhamnosus несли гены мембранных транспортных белков, выводящих токсичные для бактерий соединения и ассоциированные со множественной лекарственной усточивостью, но у клебсиеллы и кишечной палочки профили резистентности были шире. Кроме того, E. coli и K. pneumoniae также имели гены, необходимые для дегликозилирования доксорубицина, что приводит к его обезвреживанию.

При культивировании индивидуальных штаммов в присутствии доксорубицина именно E. coli и K. pneumoniae оказались устойчивыми к антибиотику в любых концентрациях, и при высоких концентрациях метаболизировали его быстрее. Рост E. faecium при высоких концентрациях антибиотика был ограничен, а C. innocuum и L. rhamnosus оказались чувствительными к нему.

Ключевым механизмом устойчивости было выведение доксорубицина мембранным транспортером из клетки и дальнейшее его обезвреживание. После обработки культур ингибитором мембранного транспорта бактерии становились чувствительными к антибиотику.

Дальнейшие опыты показали, что трансформация доксорубицина, к которой способны E. coli и K. pneumoniae, позволяет выживать чувствительным штаммам. Если среду с антибиотиком, в которой выращивались кишечная палочка или клебсиелла, использовать для выращивания нерезистентных штаммов, их рост будет столь же успешным, как и в среде без антибиотика. Среда с доксорубицином, в которой росла E. faecium, неспособная деградировать препарат, неблагоприятна для роста C. innocuum и L. rhamnosus.

Затем ученые смоделировали микробные сообщества, состоящие из пяти бактерий в различных сочетаниях. Когда ученые добавляли в среду доксорубицин, E. coli и K. pneumoniae, трансформирующие антибиотик, получали преимущество и достигали большей представленности по сравнению с остальными бактериями. При этом неспособные к деградации доксорубицина бактерии выигрывали от такого соседства и испытывали меньшее негативное влияние. Особенно ярко это проявлялось в культурах, содержащих K. pneumoniae, наиболее быстро и успешно метаболизирующих доксорубицин.

«Химиотерапия не разбирается, убивать ей раковые клетки или микробов», — говорит руководитель работы Эрика Хартман, доцент Инженерной школы Маккормика Северо-западного университета. По ее мнению, уничтожение кишечной микробиоты особенно опасно для детей. «Мы знаем, что бактерии могут разрушать токсичные антираковые препараты. Если некоторые бактерии могут расщеплять токсины достаточно быстро, это обеспечивает защитный эффект для микробного сообщества», — объясняет Хартман.

В перспективе результаты исследовния можно будет использовать для защиты онкопациентов от побочных эффектов химиотерапии, однако авторы отмечают, что до воплощения этих планов в реальность еще очень далеко.

Источник

Blaustein, R.A., Seed, P.C., Hartmann, E.M. // Biotransformation of Doxorubicin Promotes Resilience in Simplified Intestinal Microbial Communities. mSphere, 2021; DOI: 10.1128/mSphere.00068-21

Цитаты по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно