Балоксавировая кислота лучше, чем осельтамивир, защищает мышей от вируса птичьего гриппа H5N1

К февралю 2025 года в США 70 человек заразились вирусом высокопатогенного птичьего гриппа (HPAI) A(H5N1). Большинство из них контактировало с зараженными животными (дойными коровами, птицами), при этом вирусные частицы могли проникнуть в организм через рот, нос или глаза. Изначально сообщалось о легком протекании инфекции, которую лечили ингибитором нейраминидазы осельтамивиром (OSE). Но с ростом числа зараженных людей был зарегистрирован случай госпитализации в Канаде и летальный исход в США. На этом фоне исследователи из США оценили эффективность различных противовирусных препаратов.

Из-за возможности тяжелого протекания HPAI клинические испытания эффективности препаратов не проводились. Авторы использовали мышиную модель для испытания OSE и ингибитора эндонуклеазы балоксавировой кислоты (BXA). Мышам вводили летальную дозу вируса через рот, нос или глаза; вирус попадал в организм с зараженным коровьем молоком. OSE (20 или 200 мг на кг в день) вводили перорально два раза в день в течение пяти дней. BXA (5 или 25 мг на кг в день) вводили однократно подкожно.

Все мыши, получившие молоко перорально, погибли без лечения (медиана четыре дня). Только высокая доза OSE значимо увеличивала время жизни. Коэффициент выживаемости при терапии OSE составил 13–25%, BXA — 0–25%. Ни одна мышь, получившая высокую дозу BXA, не выжила; эти мыши быстрее теряли вес, чем не получившие лечения. Вирус детектировали в большей части протестированных тканей у мышей, не получивших лечения. Высокая доза OSE снижала вирусные титры только в носовых раковинах. Обе дозы BXA снижали вирусные титры в крови и кишечнике, высокая доза — еще и в легких.

Без лечения погибли также все мыши, получившие молоко интраназально (медиана пять дней). Время жизни повышали высокая доза OSE и обе дозы BXA. Коэффициент выживаемости при терапии OSE составил 0–40%, BXA — 50–75%. Вирус выявлялся во всех тканях мышей, оставленных без лечения. Низкие дозы OSE снижали вирусные титры в крови, а высокие дозы OSE дополнительно снижали их в кишечнике. Обе дозы BXA снижали вирусные титры во всех тканях.

Вирус был смертелен без лечения и при ведении через глаза (медиана 8,5 дней). Жизнь мышам продлевали высокая доза OSE и обе дозы BXA. Коэффициент выживаемости при введении OSE составил 25–63%, BXA обеспечила выживаемость в 100%. Вирус выявлялся в большинстве тканей мышей, оставленных без лечения. Обе дозы OSE снижали вирусные титры в головном мозге и легких, а высокая доза OSE — еще и в носовых раковинах и кишечнике. Обе дозы BXA снижали титры вируса во всех тканях, включая глаза.

Медианная эффективная доза BXA (EC50) для вирусов в молоке инфицированных коров составила 0,52 нМ, что указывает на нормальное ингибирование. Медианная концентрация полумаксимального ингибирования OSE (IC50) составила 1,53 нМ, что также указывает на нормальную работу ингибитора. Последовательность нейраминидазы не объясняла снижение эффективности OSE. Так что авторы не смогли показать, почему в большинстве случаев OSE работал хуже, чем BXA.

Таким образом, при пероральном поступлении вируса в организм инфекцию было тяжело вылечить любым препаратом, но при попадании вируса в нос или глаза лучше вправлялась BXA. Это может быть связано со способностью A(H5N1) системно распространяться из желудочно-кишечного тракта через лимфатические сосуды или нейроны в сочетании с попаданием некоторого количества молока в нос. При пероральном заражении терапия высокими дозами BXA приводила к худшим исходам, чем отсутствие лечения. Это не было связано с токсичностью препарата или появлением мутаций в вирусе. Авторы считают, что нужны дополнительные исследования как монотерапии, так и комбинированной терапии на других животных моделях.

Пастеризация инактивирует вирус гриппа H5N1 в молоке