Белок BACE2 сдерживает развитие болезни Альцгеймера

Ученые создали органоиды мозга из кератиноцитов доноров с синдромом Дауна. В ходе экспериментов на этих органоидах было показано, что дополнительная копия гена BACE2, расположенного на хромосоме 21, играет роль в сдерживании развития болезни Альцгеймера.

Credit:
Juan Gaertner | 123rf.com 

Известно, что риск развития болезни Альцгеймера у людей с синдромом Дауна очень высок из-за трисомии по хромосоме 21, на которой расположен ген белка-предшественника бета-амилоидов (APP). При этом деменция к 60 годам развивается лишь у 70% пациентов с синдромом Дауна, тогда как эуплоидные индивиды, унаследовавшие три копии гена APP, подвержены деменции с вероятностью 100%.

Ученые предположили, что на 21 хромосоме также расположены гены, отвечающие за время проявления первых признаков деменции. Чтобы проверить это предположение, они получили органоиды мозга (церебральные органоиды) из кератиноцитов, выделенных из волосяных фолликулов доноров с синдромом Дауна. Были выращены органоиды с трисомией по хромосоме 21 (T21) и изогенные органоиды с дисомией (D21). Большая часть органоидов T21 демонстрировала все признаки быстро развивающейся болезни Альцгеймера: образование амилоидных бляшек, гибель нейронов и аномальное накопление тау-белка, при этом наличие или отсутствие проявлений болезни соответствовало таковым у донора.

Как отмечает главный автор исследования профессор Дин Низетик из Лондонского университета королевы Марии, это первая клеточная система, в которой можно наблюдать развитие харктерного трио патологий болезни Альцгеймера без искусственной оверэкспрессии генов. Такая система может служить платформой для скриниинга профилактических препаратов против этого заболевания.

На 21 хромосоме находится ген белка BACE2, функции которого были изучены не до конца. Предполагалось, что он обладает антиамилоидогенным действием. Изучение пептидных профилей церебральных органоидов показало преобладание неамилоидогенных пептидов в T21 по сравнению с D21, что косвенно свидетельствует об активности BACE2.

Далее ученые с помощью CRISPR-Cas9 выключили одну из копий гена BACE2 в органоидах T21 без признаков болезни Альцгеймера, и это индуцировало развитие патологии. Таким образом ученые подтвердили, что наличие в геноме дополнительной копии BACE2 уменьшает риск развития болезни Альцгеймера.

В процессинге APP участвует бета-секретаза BACE1, внося вклад в патогенез болезни Альцгеймера. Ученые показали, что ингибиторы BACE1, в том числе и допущенные к клиническим испытаниям, ингибируют также BACE2, что следует принять во внимание при тестировании новых препаратов.

Активность BACE2 может быть использована в качестве биомаркера для определения риска развития заболевания или в качестве мишени для терапии, направленной на усиление его действия.

Источник

Alić, et al. // Patient-specific Alzheimer-like pathology in trisomy 21 cerebral organoids reveals BACE2 as a gene dose-sensitive AD suppressor in human brain. // Molecular Psychiatry 10 July 2020; DOI: 10.1038/s41380-020-0806-5

Пресс-релиз
Добавить в избранное

Вам будет интересно