Белок Piwi стимулирует метастазирование рака поджелудочной железы

Piwi — это семейство регуляторных белков. Они взаимодействуют с малыми некодирующими пиРНК и ингибируют активность транспозонов, сохраняя целостность генома, в предшественниках половых клеток. Также известно, что два из четырех вариантов Piwi-белков человека экспрессируются в некоторых раковых опухолях и могут способствовать их развитию. Тем не менее, их конкретная роль в опухолевой прогрессии была не ясна.

Группа китайских исследователей изучила вклад одного из Piwi-белков, PIWIL1, в поведение опухолевых клеток. Ученые оценили аберрантную экспрессию белка в разных типах опухолей и клеточных линий и показали, что максимальный уровень белка характерен для линии BxPC-3, полученной из протоковой аденокарциномы поджелудочной железы человека. Интересно, что в опухолевых клетках с аберрантной экспрессией PIWIL1 не обнаруживались пиРНК.

Авторы статьи выключили ген PIWIL1 в BxPC-3. В результате значительно ухудшилась способность клеток к росту, миграции и формированию опухоли в модельных мышах. В качестве контроля ученые использовали другую линию клеток аденокарциномы — PANC-1 с низким уровнем экспрессии PIWIL1. Эктопическая экспрессия PIWIL1 в клетках PANC-1 способствовала их развитию in vitro и in vivo.

Также оказалось, что PIWIL1 связывается с комплексом APC/C — одним из регуляторов клеточного цикла. В предыдущих исследованиях авторы показали, что в поздних сперматидах этот комплекс убиквитинилирует PIWIL1, который связан с пиРНК. Это приводит к деградации белка, что важно для нормального развития половых клеток. Однако в новой работе исследователи доказали, что в опухолевых клетках PIWIL1 служит коактиватором APC/C, а ключевую роль в этом играет участок C-box Piwi-белка. Такое взаимодействие приводит к аномальной активации комплекса.

Авторы проверили работу PIWIL1 и его мутантной формы с заменой C-box в клетках линии PANC-1. Во втором случае клетки хуже мигрировали и не давали метастазы. Значит, взаимодействие PIWIL1 с APC/C напрямую влияет на метастазирование. Для определения субстрата комплекса APC/C-PIWIL1 авторы провели анализ экспрессии белков в клетках BxPC-3 с PIWIL1 и без него с помощью количественной масс-спектрометрии. Из 22 белков, количество которых различалось, только пинин (Pinin), участвующий в клеточной адгезии, связан с регуляцией метастазирования. Исследователи доказали, что он и является мишенью APC/C-PIWIL1: комплекс убиквитинилирует пинин, тот разрушается, клетки хуже связываются друг с другом и лучше метастазируют.

Авторы также проанализировали 30 образцов аденокарцином человека. В них обнаружили повышенную экспрессию PIWIL1 и пониженное количество пинина. Похожая картина наблюдалась в образцах метастазов печени. Таким образом, предложенная авторами схема молекулярных взаимодействий работает и в клинических случаях.