Безлактозная диета облегчает реакцию «трансплантат против хозяина»

Энтерококки в норме составляют меньше десятой доли процента микроорганизмов в кишечнике человека. Некоторые из них, например, представители Enterococcus faecilis и Enterococcus faecium, патогенные и могут вызывать антибиотикорезистентные инфекции. Ранее было показано, что у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток наблюдается экспансия энтерококков в фекальной микробиоте, а снижение разнообразия микроорганизмов в кишечнике ассоциировано с развитием реакции «трансплантат против хозяина» (graft-versus-host disease, GVHD).

Авторы статьи, опубликованной в журнале Science, провели анализ фекальной микробиоты более 1 000 пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток. Отсеквенировав и проанализировав ген 16S рРНК, они обнаружили, что у большинства пациентов процент энтерококков в образцах фекалий превышал 30%. При этом доминирование Enterococcus было ассоциировано с тяжелой формой GVHD и повышенной смертностью.

Ученые провели аналогичные исследования на мышах, и результаты оказались схожими: на восьмой день после трансплантации энтерококки доминировали в микробиоте животных с летальной GVHD. При этом исчезали другие виды, например, Clostridium spp., наличие которых, как было показано ранее, помогает перенести GVHD. В другой модели ученые заселили кишечник стерильных мышей до проведения трансплантации бактериальными сообществами, включающими вид Enterococcus faecalis и без него. У мышей — носителей E. faecalis реакция «трансплантат против хозяина» была выражена сильнее. Кроме того, GVHD усугублялась, если E. faecalis подселяли в кишечник мыши после трансплантации.

С помощью метагеномного шотган-секвенирования ученые сравнили интенсивность метаболических путей в микробиоте пациентов до проведения трансплантации и после, для тех случаев, когда процент энтерококков после процедуры значительно увеличился. Оказалось, что в образцах фекальной микробиоты, отобранных до трансплантации, идет активное разложение крахмала и синтез аминокислот, в то время как в посттрансплантационных образцах превалирует разложение лактозы и галактозы.

Гены, ответственные за метаболизм лактозы и галактозы, занимают около 3% геномов Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. Эксперименты in vitro показали, что лактоза необходима для роста этих бактерий. Авторы работы решили сократить содержание лактозы в пище модельных мышей. Результат оказался положительным: у мышей на безлактозной диете реакция на трансплантацию была выражена менее остро и процент энтерококков был меньше. Далее ученые показали, что у людей c непереносимостью лактозы, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток и последующую антибиотикотерапию, дольше сохраняется доминирование энтерококков в микробиоте. Причина может быть в накоплении лактозы в кишечнике у таких пациентов вследствие недостатка фермента, расщепляющего ее.

Таким образом, в данной работе ученые подтвердили связь энтерококков с тяжестью GVHD и предложили новый подход для нормализации кишечной микробиоты, не связанный с применением антибиотиков. Регуляция поступления питательных веществ обитателям кишечника, например, безлактозная диета хозяина, может предотвратить чрезмерный рост патогенов и улучшить клинические результаты.