Биспецифическое антитело уменьшило размеры резистентных опухолей в фазе 1 КИ

Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа повысили эффективность терапии многих видов рака. Наиболее известными и широко используемыми мишенями в иммунотерапии являются PD-1 и CTLA-4. Однако использование анти-CTLA-4 препаратов повышает токсичность иммунотерапии. Авторы новой работы использовали в качестве мишени LAG-3. Блокирование PD-1 и LAG-3 у животных моделей приводило к усилению противоопухолевого иммунного ответа. В статье описывается действие препарата теботелимаба (MGD013) от Zai Lab — тетравалентной биспецифической молекулы IgG4κ, разработанной для связывания и блокирования PD-1 и LAG-3.

Сначала авторы изучили экспрессию PD-1 и LAG-3 в опухолевых образцах. Иммуногистохимический анализ выявил экспрессию LAG-3 в большинстве видов рака с частотой от 52% в мелкоклеточном раке легкого до 100% в раке шейки матки. Для изучения коэкспрессии LAG-3 и PD-1 было проведено двойное иммуногистохимическое окрашивание в образцах немелкоклеточного рака легкого, которое показало коэкспрессию в 92% случаев, причем в 59% случаев наблюдалась совместная экспрессия на одних и тех же клетках.

Для создания теботелимаба ученые использовали гуманизированные последовательности PD-1 из вариабельных областей ретифанлимаба (моноклональное антитело против PD-1) и MG14.99 (моноклональное антитело против LAG-3). Теботелимаб связывал рекомбинантные человеческие антигены PD-1 или LAG-3 или экспрессируемые на поверхности клеток PD-1 или LAG-3 с высокой аффинностью, аналогичной ниволумабу (анти-PD-1) и релатимабу (анти-LAG-3). Авторы подтвердили, что теботелимаб может одновременно воздействовать на PD-1 и LAG-3 на одной и той же клетке.

Была проведена фаза 1 клинического испытания теботелимаба. С 23 августа 2017 года по 12 мая 2021 года в испытание были включены 366 пациентов, 13 из которых не получили лечение и были исключены из анализа. К участию в клинических испытаниях допускались взрослые пациенты с нерезектабельными, местно-распространенными или метастатическими злокачественными новообразованиями, для которых не существовало одобренной терапии с доказанным клиническим эффектом или которые не переносили стандартную терапию. Медиана возраста пациентов составила 61 год, 28% пациентов ранее уже получали терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа.

В первой части исследования 53 испытуемых получали от 1 мг до 1200 мг препарата один раз каждые две недели. Максимальную переносимую дозу установить не удалось. Для фазы 2 была рекомендована доза 600 мг. Среди 44 пациентов с солидными опухолями, получавших теботелимаб, опухоль уменьшилась у 11 пациентов, 10 из которых получали дозы выше 400 мг.

LAG-3 экспрессируется на высоком уровне в образцах диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы. Поэтому в расширенную когорту монотерапии теботелимабом были включены 20 пациентов с различными подтипами диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы. Среди 14 пациентов, состояние которых оценивали, объективный ответ на терапию выявили у 50%.

Всего в опытах с повышением дозы опухоль уменьшилась у 34% пациентов (59 из 172). При этом объективный ответ наблюдали при различных видах солидных опухолей и раках крови, включая резистентные к терапии.

Далее авторы работы изучили эффективность терапии HER2+ опухолей с помощью теботелимаба в комбинации с маргетуксимабом. Маргетуксимаб — это анти-HER2 моноклональное антитело. В ходе испытания 84 пациента с солидными HER2+ опухолями получали терапию теботелимабом в комбинации с маргетуксимабом. При этом 69% пациентов имели предшествующее прогрессирование заболевания на терапии, направленной на HER2, а 17% уже получали терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Подтвержденный объективный ответ на терапию составил 19%. Лечение достаточно хорошо переносилось.

Работа подтвердила перспективность использования теботелимаба и других биспецифичных антител в иммунотерапии рака. Теботелимаб вызывал более высокую активность Т-клеток и выработку IFN-γ, а также модулировал опухолевое микроокружение в большей степени, чем отдельные антитела против PD-1 или LAG-3.

Комбинация иммунотерапии и ингибиторов KRAS помогает при раке поджелудочной железы с мутацией KRAS