Попадание фибриногена в мозг нарушает развитие мозжечка у недоношенных детей

Повреждения мозжечка и мозжечковая гипоплазия — одни из основных факторов риска развития когнитивных, моторных и прочих нарушений у недоношенных детей. При этом точные механизмы повреждения мозжечка оставались не до конца ясны. Исследователи из США установили, что проникновение фибриногена через гематоэнцефалический барьер при внутримозговом кровоизлиянии у недоношенных новорожденных блокирует сигнальные пути в клетках предшественниках нейронов мозжечка и нарушает развитие последнего.

Авторы проанализировали данные о 29 детях 4 и 3 степени недоношенности (рождение до 28 недели беременности и на 28-31 неделях соответственно). МРТ-исследование выявило у 22 (37%) кровоизлияние в районе мозжечка (cerebellar hemorrhage, CBH), при этом более высокая степень недоношенности и меньший вес были ассоциированы с большим риском развития CBH. Кровотечения средней тяжести и тяжелые были ассоциированы с уменьшением объема мозжечка. В то же время другие факторы, такие как послеродовые инфекции, подобной ассоциации не показали. Однако в сочетании CBH и инфекции приводили к наибольшему (более чем вдвое) уменьшению объема мозжечка.

Пагубное воздействие проникновения фибриногена в ткани мозга ранее было описано на взрослых пациентах. По этой причине авторы предположили, что именно фибриноген может объяснять связь между CBH и нарушением развития мозжечка. В моделях нейровоспаления на новорожденных мышах действительно наблюдалось накопление фибриногена в тканях мозжечка. Чтобы подтвердить свои предположения, ученые вводили в мозг новорожденным мышам плазму крови, чистый фибриноген и искусственную спинномозговую жидкость (отрицательный контроль). Плазма от мышей дикого типа значительно снижала вес мозжечка, в то время как введение плазмы от мышей с нокаутом гена, отвечающего за синтез фибриногена, не приводила к значимому снижению размеров мозжечка. Введения чистого фибриногена было достаточно, чтобы вызвать нейровоспаление и уменьшение объема мозжечка.

Рост мозжечка на данных стадиях развития осуществляется за счет клеток-предшественников нейронов мозжечка (cerebellar granule neuron progenitors, CGNP). Их пролиферация управляется белком sonic hedgehog (SHH), который активирует экспрессию генов Gli1, Mycn и Ccnd1. Инкубация мышиных CGNP с SHH самим по себе или в сочетании с фибриногеном показала, что присутствие фибриногена предотвращает активацию сигнального пути SHH и ведет к снижению числа CGNP, не вызывая при этом гибель клеток. Оказалось, что фибриноген существенно ингибирует пролиферацию CGNP уже при концентрации 0,3 мг/мл — это в восемь раз меньше, чем типичная концентрация в крови новорожденных. Эффект был заметен даже при концентрации в 1 мкг/мл. При этом повышение концентрации SHH не смягчало эффект фибриногена. Схожие результаты наблюдались и в in vivo моделях. Так, нокаут фибриногена предотвращал повреждения мозжечка в мышиных моделях хронического нейровоспаления.

При травме мозга белок свертывания крови приводит к потере нейронов

Таким образом, работа описала ключевую роль фибриногена в развитии патологий мозжечка у недоношенных новорожденных. Дальнейшие исследования могут способствовать развитию таргетной терапии для предотвращения нарушения развития мозжечка после внутримозгового кровоизлияния.