Бивалентная CAR T-терапия глиобластомы стабилизировала болезнь у части пациентов

Глиобластома — самая распространенная и агрессивная форма рака головного мозга у взрослых. Несмотря на десятилетия исследований, эффективной терапии все еще не существует. Хирургия, лучевая, химио- и радиотерапия лишь немного увеличивают срок жизни. Спустя время после терапии глиобластома может вернуться, тогда говорят о рецидивирующей глиобластоме. Медиана выживаемости при таком диагнозе — меньше года.

Пациентам может помочь CAR T-терапия, нацеленная на злокачественные клетки. Однако проблема солидных опухолей — глиобластомы в том числе — заключается в том числе в их гетерогенности. Сложно подобрать всего один антиген для уничтожения опухоли. Поэтому американские ученые использовали два антигена в качестве мишеней терапии. Первый — эпитоп 806 рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), второй — рецептор интерлейкина-13α2 (IL13Rα2). Авторы сконструировали бивалентный химерный антигенный рецептор, в котором один одноцепочечный вариабельный фрагмент антитела (scFv) нацелен на EGFR, а другой — на IL13Rα2. Эпитоп 806 EGFR присутствует на поверхности глиобластом у 50–60% пациентов, IL13Rα2 экспрессируется у 50–75% больных. В Nature Medicine опубликованы промежуточные результаты клинических испытаний 1 фазы.

Ключевым критерием включения пациентов в исследование стала глиобластома с изоцитратдегидрогеназой (IDH) дикого типа, вернувшаяся после лучевой терапии, и наличие амплификации гена EGFR в образцах опухоли. Экспрессия IL13Rα2 никак не проверялась из-за отсутствия валидных тестов. Было отобрано шесть человек.

Во время создания клеточных продуктов пациентам удалили опухоли, насколько это было возможно. Полученные CAR-T-EGFR-IL13Rα2 клетки вводили не внутривенно, как в других протоколах CAR T-терапии, а интратекально (субарахноидально, ниже кости черепа и твердой мозговой оболочки). Первые три пациента получили 1×10⁷ клеток, вторые три — 2,5×10⁷ клеток. Через 24–48 часов проводили МРТ головного мозга с контрастом и без. Процедуру повторяли на 28-й день и затем ежемесячно.

Все шестеро пациентов столкнулись с ранней и умеренно-тяжелой нейротоксичностью, как связанной с эффекторными иммунными клетками (ICANS), так и с воспалением опухоли. Нейротоксичность сопровождалась синдромом выброса цитокинов (CRS) низкой степени тяжести (первая степень у пациентов на низких дозах, первая и вторая — у пациентов на высоких дозах). Не было отмечено повышения внутричерепного давления и признаков грыжи. Ухудшение состояние, возникающее после введения CAR-T-EGFR-IL13Rα2 клеток, купировали дексметазоном и анакинрой. В тяжелых случаях добавляли тоцилизумаб (анти-IL6R) и бевацизумаб (анти-VEGF-A). Возвращение к исходным неврологическим показателям занимало от 24 часов до семи дней.

Уменьшение размеров опухоли наблюдали у всех шести пациентов через 24–48 часов после введения клеток. В некоторых случаях частичное уменьшение опухоли сохранялось в течение 28 дней и дольше. Однако ни один из пациентов не соответствовал критериям объективного ответа RANO.

У первого пациента большой опухолевый узел уменьшился и оставался стабильным в течение 28 дней. Через два месяца после лечения CAR T-клетками глиобластома прогрессировала с появлением нового очага. На момент написания статьи (8 месяцев после инфузии) пациент был жив. У второго пациента уменьшилось крупное образование в височной доле. Через два месяца появились симптомы и рентгенографичекие признаки сообщающейся гидроцефалии. Пациент отказался от шунтирования и погиб через 5 месяцев после лечения. У третьего пациента уменьшились опухолевые очаги, и на момент написания статьи он был стабилен (4 месяца после инфузии).

У четвертого пациента тоже уменьшились очаги глиобластомы. На момент написания статьи заболевание стабилизировалось (3 месяца после лечения). У пятого пациента опухоль уменьшилась по краям хирургической резекции. На момент написания статьи больной еще не прошел МРТ через 2 месяца после инфузии. У шестого пациента на 28-й день сканы показали стабильную опухоль. На момент написания статьи больной тоже еще не прошел двухмесячную МРТ.

CAR-T-EGFR-IL13Rα2 клетки обнаруживались в периферической крови у всех пациентов. В спинномозговой жидкости маркеры активации Т-клеток — IFNγ, IL-2, TNFα и IL-6 — быстро повышались, затем в течение двух недель снижались до исходного уровня.

Авторы подчеркивают, что нейротоксичность, хоть и возникла, но была управляемой. Они воодушевлены результатами и будут продолжать исследования.

Обнаружен белок, блокирующий действие противоопухолевого препарата на глиобластому