Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера теперь можно изучать на макаках

Ученые из Орегонского университета науки и здоровья (США) исследовали трех макак-резусов с признаками нейродегенеративного заболевания, похожего на болезнь Пелицеуса-Мерцбахера (PMD) у людей. Удалось идентифицировать мутацию, ответственную за подобную патологию у обезьян. Авторы исследования считают, что таких макак можно будет использовать в качестве животной модели для разработки терапии болезни.

Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера — это сцепленное с X-хромосомой наследственное заболевание, которое встречается преимущественно у мальчиков с частотой около 1 на 100 000. Это лейкодистрофия, для которой характерны дегенерация белого вещества головного мозга, поражение олигодендроцитов и гипомиелинизация (разрушение миелиновой оболочки). Симптомы болезни начинают проявляться сразу после рождения и до взрослого возраста больные доживают редко и только при умеренном течении заболевания. В большинстве случаев PMD вызывают мутации в гене Plp1. Функции белка PLP1 до конца не изучены. Вероятно, он вовлечен в стабилизацию компактного миелина.

Для поиска терапии PMD в качестве модели обычно используют мышей, крыс и кроликов, иногда собак. Но результаты таких исследований трудно перенести на человечека из-за существенных анатомических и физиологических различий. Значительно больше информации можно будет получить, исследуя обезьян со схожими генетическими нарушениями.

Три макаки-самца родились в Орегонском национальном центре изучения приматов при Орегонском университете науки и здоровья (OHSU’s Oregon National Primate Research Center). Вскоре после рождения ветеринары отметили у них ряд неврологических и соматических нарушений, характерных для гипомиелинизации. Вес у всех обезьян был ниже нормы.

Из-за тяжести симптомов было принято решение об эвтаназии. Гистопатологические исследования продемонстрировали нарушения дифференцировки белого и серого вещества в головном мозге и мозжечке. Окрашивание препаратов специальным красителем, связывающимся с миелином, показало отсутствие миелинизации в мозге у всех трех животных. Кроме того, наблюдались повышение пролиферации и апоптоза олигодендроцитов, а также проявления астроглиоза. Иммунохимическое окрашивание выявило почти полное отсутствие экспрессии белка PLP.

Поскольку клинические и гистопатологические данные указывали на заболевание, схожее с PMD у людей, для поиска мутаций в гене Plp1 провели анализ родословных животных. Также выполнили поиск по базе данных генотипов макак Macaque Genotype and Phenotype Resource ( mGAP), содержащей геномы более чем 2000 обезьян из Орегонского центра. Выяснилось, что все три макаки-резуса были связаны довольно близким родством. Они несли на Х-хромосоме мутантный ген Plp1 с заменой n.682 T>C; p.Cys228Arg, которая возникла спонтанно. Также выявили трех самок, которые были носителями мутантного гена, но сами не болели, так как этот аллель рецессивный.

Таким образом, появилась возможность выведения модельных животных для изучения PMD, разработки лекарств и проведения доклинических испытаний предполагаемых методов лечения.