Буметанид влияет на поведение мышей с синдромом ломкой X-хромосомы

Синдром ломкой X-хромосомы — наследственное заболевание, связанное с нарушением работы нервной системы и расстройствами аутистического спектра (РАС). Синдром ассоциирован с экспансией тринуклеотидов на Х-хромосоме, ведущей к недостаточной экспрессии FMR1, который необходим для нормального развития нервной системы. Снижение уровня экспрессии FMR1 происходит еще в эмбриональном периоде, тогда как РАС не диагностируют до проведения формальных тестов. Однако признаки расстройств можно выявить уже в ранний постнатальный период. У мышей такими признаками могут быть изменения вокализаций.

В мозге мыши FMRP (продукт гена FMR1) экспрессируется на высоком уровне на E11,5, E18,5 и в первую постнатальную неделю, а потом его уровень снижается. Это уникальный период (кроме P0), когда из-за высокого содержания хлоридов в нейронах ингибирующий нейромедиатор гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) оказывает возбуждающее действие на эти клетки. Предыдущие исследования показали, что у мышей с синдромом ломкой Х-хромосомы ГАМК не оказывает ингибирующее воздействие на P0. Также введение буметанида, ингибитора транспортера хлорида, беременным мышам нормализует неонатальную вокализацию у мышей c нокаутом FMR1. Ученые из Японии и США выдвинули гипотезу, что внутриклеточная концентрация ионов хлора в нейронах во время рождения играет решающую роль в развитии социального поведения. Чтобы проверить эту гипотезу, а также оценить долгосрочность действия препарата, конгенным мышам с нокаутом FMR1 (КО) и их однопометникам дикого типа (WT) до родов вводили буметанид и оценивали его влияние на неонатальную вокализацию на P7 и на постпубертальные социальные взаимодействия в возрасте шести и восьми недель (контролем служили мыши, которым вводили плацебо).

У мышей FMR1 КО в неонатальный период снижалось общее количество вокализаций и количество вокализаций определенного типа. Однако введение буметанида восстановило этот неонатальный фенотип до такой степени, что он не отличался у мышей KO и WT.

Изменение генотипа не повлияло на простые количественные акустические параметры и длину вокализаций, но интервалы между издаваемыми звуками у мышей КО увеличивались. Буметанид их заметно сокращал.

В постпубертальный период (шестая и восьмая недели) авторы проводили тесты на социальное взаимодействие мышат, исключив из исследования особей с агрессивным поведением, так как оно не является проявлением синдрома. У мышей KO по сравнению WT были выявлены нарушения социального взаимодействия в возрасте шести, но не восьми недель. Буметанид на шестой неделе он снижал число взаимодействий у обеих групп мышей, а на восьмой неделе не влиял на поведение. Авторы считают, что такой результат связан с неправильно выбранной дозировкой препарата, и предполагают, что более низкие дозы буметанида могут оказать более специфическое положительное воздействие.

Помимо этого, ученые при помощи вычислительных аналитических алгоритмов впервые определили наборы неонатальных вокализаций, которые наилучшим образом предсказывают траектории развития постпубертального социального взаимодействия для мышей WT и KO, получавших плацебо, в возрасте шести недель. Однако у мышей WT и KO, получавших буметанид, таких наборов обнаружено не было, так как препарат оказал отрицательное влияние на социальное взаимодействие, и две группы мышей практически не различались по этому признаку.

Результаты исследования составляют основу для будущих экспериментов, рассматривающих влияние буметанида на социальные взаимодействия, а также могут иметь важное значение для лечения нейрональных заболеваний, так как указывают на необходимость адаптации терапевтических стратегий к конкретным периодам развития.

Экспансию тандемных повторов связали со снижением интеллекта