Экспансию тандемных повторов связали со снижением интеллекта

Более 50 генетических заболеваний с доминантным наследованием относятся к так называемым болезням экспансии, вызванным увеличением частоты тандемных повторов (TR) — мутациями, при которых определенный мотив ДНК, например, CGG, повторяется очень много раз. К таким заболеваниям относится, например, синдром ломкой Х-хромосомы (число TR превышает 200 копий) — одна из распространенных генетических причин умственной отсталости и расстройств аутистического спектра, при которой происходит экспансия тринуклеотидных CGG-повторов в 5'-нетранслируемой области (UTR) гена FMR1.

Группа под руководством экспертов из Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт Синай идентифицировала 24 вида экспансий TR (TRE) и проанализировала их влияние на интеллектуальные способности человека.

TRE часто связаны с гиперметилированием ДНК, поэтому для их выявления ученые использовали метиломное профилирование и генотипирование TR. Анализ профилей метилирования ДНК 5750 человек, геномы которых уже были отсвеквенированы методом Illumina DNA PCR-Free, выявил 24 вида GC-богатых TR. Затем эти результаты использовали для прямого генотипирования локусов и последующего полнофеномного поиска ассоциаций (PheWAS) с целью выявления TRE — уже на данных 168 641 человека из UK Biobank. Результаты указали на связь между экспансией GCC-богатых TR в гене AFF3 и развитием центральной нервной системы (ЦНС) человека.

В частности, оказалось, что люди с такой TRE в 2,1 раза реже доходили в своем обучении до уровня O-Level (с 1988 г. это GCSE — сертификат о среднем образовании, примерный эквивалент российских 9 классов средней школы) и в 2,4 раза реже до получения университетского диплома. Для людей с TRE в гене AFF3 также характерны низкий рост, сниженная функция легких, снижение физической активности, изменение модели употребления алкоголя во взрослом возрасте и пониженный уровень интеллекта, что в целом указывает на негативное влияние такой TRE на физические и умственные характеристики. Полученные результаты подтверждаются данными генотипирования 85 512 американцев: люди с GCC-богатыми TRE в AFF3 значительно реже получали высшее образование.

Сходные результаты были получены для GGC-богатых TRE в 5′-UTR области гена DIP2B — уже известно, что они подавляют экспрессию этого гена вместе с фолат-чувствительным ломким сайтом FRA12A. У людей с такой TRE тоже выявляются нейрокогнитивные проблемы, низкий рост, снижение емкости легких, дефицит витамина Е, специфическое отношение к алкоголю и изменения в микроструктуре белого вещества головного мозга, а кроме того, они позже получают высшее образование. Среди других аналогичных мутаций: экспансия CGG-богатых TR в гене CBL, связанная с повышенным уровнем тромбоцитов в крови; экспансия GCC-богатых TR в гене LINGO3, приводящая к уменьшению объема серого вещества в некоторых участках мозжечка; GCC-богатые повторы в гене ADARB1, вызывающие изменение скорости и частоты движений и речи; GCY-богатые TR в гене TBC1D7, при которых человек с трудом выполняет арифметические тесты, а микроструктура его белого вещества меняется. Также выявили CGC-богатые повторы в гене CSNK1E, связанные с уменьшением потребления алкоголя, накоплением жира и повышением риска болезней системы кровообращения; CGC-богатые TR в гене BCL2L11, влияющие на уровень эозинофилов и нейтрофилов в крови.

Поиск TRE среди 90 190 человек с различными редкими заболеваниями неизвестной этиологии показал, что GCC-богатые TRE в AFF3 встречаются, как минимум, у 0,3 % пациентов с нарушениями нейроразвития. Экспансия в AFF3 сопровождалась рядом общих фенотипических черт: задержка речи и нарушения моторики у 59%, эпилептиформные судороги у 41%, поведенческие нарушения у 35%, генерализованная (мышечная) гипотония у 24%, также нередко встречались дисморфии и врожденные аномалии.

Таким образом, экспансия мотива GCC в AFF3 приводит к ухудшению когнитивных функций и физического здоровья человека. Сравнение с другими вариациями числа копий (CNV) показывает, что TRE в AFF3 оказывает примерно такой же эффект, как некоторые виды микроделеций, которые вызывают аномалии развития нервной системы. Однако существование здоровых людей с TRE в AFF3 и высшим образованием позволяет говорить о неполной пенетрантности такого рода мутаций, то есть, только о генетической предрасположенности к пониженному уровню интеллекта и ее изменении под действием других факторов.

Исследователи оценивают частоту встречаемости метилированных TRE гена AFF3 как 1 случай на 850 человек в популяции в целом. Это в 5–10 раз выше, чем распространенность мутации, вызывающей синдром ломкой хромосомы, и в 3–8 раз выше, чем встречаемость связанных с патологиями ЦНС микроделеций. То есть, TRE в гене AFF3 может оказаться достаточно распространенной причиной аномалий развития нервной системы, поэтому ученые рекомендуют использовать тестирование на этот вид TRE у людей с идиопатической задержкой развития.

Разработан единый тест для диагностики экспансионных заболеваний