CD47 защищает периферические T-клетки от уничтожения дендритными клетками

Молекула CD47 — пентатрансмембранный белок иммуноглобулинового семейства, который экспрессируется на всех клетках гемопоэтического ряда, включая эритроциты и лимфоциты, и предотвращает их захват макрофагами, как своего рода сигнал «не ешь меня». (В частности, поэтому ген человеческого CD47 получили знаменитые модифицированные свиньи от Revivicor, органы которых пытаются пересаживать людям.) В новой работе японские ученые обнаружили другой механизм гибели T-клеток, лишенных CD47: классические (conventional) дендритные клетки — то есть «профессиональные» антигенпрезентирующие клетки — запускают некроптоз таких Т-клеток. Результаты работы опубликованы в PNAS.

Чтобы оценить роль CD47 в нормальном функционировании иммунной системы, исследователи создали мышей с нокаутом CD47 только в T-клетках с помощью Cre-рекомбиназы. Затем сравнили популяции тимоцитов (дифференцирующихся в тимусе Т-лимфоцитов) и периферических T-клеток у полученных нокаутных мышей и у нормальных мышей. Внесение нокаута не отразилось на развитии T-клеток, однако абсолютное количество CD3ε⁺ Т-клеток (CD3ε играет важную роль в дифференцировке) а также CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток, было снижено в периферических органах и крови. В то же время в тимусе количество T-клеток в тимусе мышей с нокаутом не снизилось. Численность B-клеток у нокаутных мышей также оставалась неизменной. Исследователи заключили, что CD47 необходим для гомеостаза T-клеток в периферической ткани.

У мышей с нокаутом по CD47 был повышен кругооборот CD4⁺ и CD8⁺ T-клеток, они быстро исчезали, но и быстро продуцировались. Исследование транскриптомов показало, что T-клетки, нокаутные по CD47, отличаются повышенной экспрессией генов, связанных с воспалением. Действительно, дальнейшие исследования подтвердили, что T-клетки без CD47 погибают путем некроптоза. В частности, экспрессия гена киназы MLKL, которая играет важнейшую роль в запуске некроптоза, в этих клетках повышена.

Наконец, было установлено, что за индукцию некроптоза у T-клеток, лишенных CD47, отвечают классические дендритные клетки. При удалении именно этой группы клеток T-клетки без CD47 оставались живы. Непосредственный контакт дендритной клетки и T-клетки с нокаутом CD47 приводит к активации первой и гибели второй клетки. А если клетки без CD47 вводили другой мыши, в организме реципиента их быстро устраняют дендритные клетки.

На физиологическом уровне нокаут CD47 в T-клетках приводит к тому, что у мышей нарушается реакция гиперчувствительности при воздействии 1-фтор-2,4-динитробензолом. Например, ухо обычной мыши, обработанной этим веществом, сильно опухает, а у нокаутной мыши эта реакция подавлена. Кроме того, дефицит цитотоксических CD8⁺ T-клеток способствовал образованию и росту опухолей. То и другое говорит о важности данного рецептора для иммунной функции.

Полученные результаты позволяют сделать ряд интересных предположений. Подавление экспрессии CD47 ранее было описано в ВИЧ-инфицированных Т-клетках; возможно, это вносит свой вклад в их гибель. С другой стороны, данный рецептор экспрессируют раковые клетки, включая клетки Т-клеточной лейкемии, и это может спасать их от дендритных клеток. По мнению авторов, снижение экспрессии CD47, например, с помощью РНК-интерференции, способно стать новым подходом к лечению рака.

Макрофаги собираются в кластеры для борьбы с солидными опухолями