Часть клеток микроглии способна к фагоцитозу амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера

Ученые из Австралии и Сингапура выделили и исследовали клетки микроглии, способные к фагоцитозу амилоидных бляшек, накапливающихся в мозге при болезни Альцгеймера. Чтобы изучить различия между клетками микроглии, которые фагоцитируют амилоидные бляшки, и микроглиальными клетками, которые к этому не способны, их окрасили флуоресцентным красителем метокси-XO4, который является производным от красителя конго красного. Этот краситель колокализуется с CD68⁺ фагосомами в Iba⁺ микроглиальных клетках, фагоцитирующих амилоидные бляшки. Оказалось, что у модельных мышей с болезнью Альцгеймера возрастом четыре и шесть месяцев доля клеток микроглии, способных к фагоцитозу амилоидов, составила 13,5% и 15,8% соответственно. В то же время в мозжечке доля таких микроглиальных клеток составила всего лишь 4,35%, что согласуется с данными об относительной устойчивости этого отдела мозга к формированию амилоидных бляшек.

Затем XO4-положительные (то есть способные к фагоцитозу бляшек) и XO4-отрицательные клетки микроглии выделили у модельных мышей с болезнью Альцгеймера и сравнили их транскрипционные профили. Ученые идентифицировали 2475 генов, ассоциированных с XO4-положительным состоянием клеток микроглии. Функции этих генов были связаны с работой рибосом, окислительным фосфорилированием и фаголизосомным путем. Среди генов, особенно активно экспрессирующихся в XO4-положительных клетках, оказались гены, кодирующие рецептор TREM2 и его лиганд APOE, экспрессия которых является важнейшим фактором риска поздно наступающей болезни Альцгеймера. Кроме того, эти клетки экспрессировали маркеры других нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и Гентингтона.

Чтобы изучить, как транскрипционные профили XO4+ клеток микроглии меняются с возрастом, исследователи сравнили эти клетки у мышей дикого типа возрастом шесть и 24 месяца, а также XO4+ и XO4- популяции у модельных мышей с болезнью Альцгеймера. Анализ показал, что транскрипционные профили XO4- клеток модельных мышей и клеток микроглии пожилых мышей дикого типа схожи. Вероятно, наличие XO4- клеток связано с ускоренным старением.

Ученые показали, что важнейшим фактором, запускающим развитие XO4+ фенотипа у микроглиальных клеток, является активация фагоцитоза в содержащем амилоидные бляшки окружении. Важнейшим транскрипционным фактором, определяющим переход к XO4+ фенотипу, является Hif1a, основной регулятор транскрипции клеточного ответа на гипоксию.

Транскрипционные профили клеток микроглии, выделенных у пациентов с болезнью Альцгеймера, соответствовали микроглиальным клеткам с фенотипом XO4+. Также авторы исследования показали, что транскрипционную программу, ассоциированную с XO4+ клетками, можно запустить in vitro с помощью малых молекул.

Пока неясно, влияют ли XO4+ клетки благоприятно или усугубляют течение болезни Альцгеймера. Если они облегчают состояние больных, то возможно преобразование XO4− микроглии в XO4+ с помощью терапии.