Человек, живущий с ВИЧ, достиг ремиссии после трансплантации клеток без защитной мутации

Известно о семи случаях излечения от ВИЧ (или длительной ремиссии) после пересадки костного мозга для лечения гематологического рака. Обычно в публикациях указывают места врачебного наблюдения больных: два пациента из Берлина, пациенты из Лондона, Дюссельдорфа, Нью-Йорка, медицинского центра Сити-оф-Хоуп (Дуарте, США) и Женевы. Человек по имени Ромуальд, который находится под наблюдением в больницах Женевского университета (HUG), уникален тем, что ремиссия у него наступила после пересадки костного мозга от донора без мутации CCR5Δ32. Именно эта мутация делает CD4+ Т-клетки устойчивыми к ВИЧ-1, и у доноров всех остальных пациентов, достигших ремиссии, она была. Напротив, у других пациентов с ВИЧ, которым пересаживали гемопоэтические стволовые клетки от доноров с геном CCR5, не имеющим мутации, ремиссии не происходило, и если они прерывали антиретровирусную терапию (АРТ), наступал рецидив.

Случай Ромуальда описан в журнале Nature Medicine. В исследовании, помимо сотрудников медицинского факультета Женевского университета и HUG, участвовали парижский Институт Пастера, Институт Коше и консорциум IciStem, который исследует потенциал трансплантации стволовых клеток против ВИЧ.

Диагноз «ВИЧ-инфекция» Ромуальду был поставлен в 1990 году, и он сразу начал получать антиретровирусную терапию. Таким образом, он живет с ВИЧ уже более 30 лет. Снизить вирусную нагрузку удалось в 1996-м, когда АРТ на основе ингибиторов обратной транскриптазы заменили ингибиторами вирусной протеазы. Количество CD4+ T клеток и соотношение CD4/CD8 Т-лимфоцитов постепенно нормализовались. С января 2015 года пациент получаk долутегравир и дарунавир/ритонавир.

Экстрамедуллярная миелоидная опухоль у Ромуальда была диагностирована в 2018 году. Чтобы избежать взаимодействия с препаратами для химиотерапии, дарунавир/ритонавир заменили на тенофовир алафенамид и эмтриситабин. Летом 2018 года пациенту назначили гипометилирующий агент и трансплантацию гемопоэтических клеток. Подобрали неродственного донора с геном CCR5 дикого типа и соответствием по HLA (совпадение 9/10 для аллелей HLA A, B, C, DRB1 и DQB1). Перед трансплантацией пациент получал препараты для иммуносупрессии и перенес лучевую терапию (тотальное облучение тела, подавляющее собственные иммунокомпетентные клетки). После операции ему назначили препараты для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». В качестве АРТ остались долутегравир и ламивудин; АРТ решили прервать в ноябре 2021 года.

Врачам удалось добиться ремиссии онкозаболевания. Кроме того, к моменту подготовки статьи вирусная нагрузка в плазме оставалась неопределяемой на протяжении 32 месяцев после прерывания АРТ. Вирус также не был обнаружен в биоптатах кишечника. Практически все это время пациент получал руксолитиниб (ингибитор Янус-киназы) и преднизолон для подавления хронической реакции «трансплантат против хозяина». Низкие уровни провирусной ДНК обнаруживались время от времени, но только дефектной, а не интактной. Пациент дважды принимал препараты для доконтактной профилактики (PreP, ингибиторы обратной транскриптазы), однако это едва ли могло повлиять на наблюдаемую картину.

В культурах CD4+ T-клеток пациента, полученных после прерывания антиретровирусной терапии, ВИЧ-1 не амплифицировался. В то же время CD4+ T-клетки оставались восприимчивыми к инфекции ВИЧ-1 in vitro. Снижение уровня антител к ВИЧ и видимое отсутствие реакций ВИЧ-специфических Т-клеток дополнительно подтверждали отсутствие рецидива после прерывания АРТ.

Известно, что трансплантация гемопоэтических стволовых клеток снижает долю инфицированных клеток у людей, живущих с ВИЧ. Однако оставалось неясным, почему не происходит рецидива, если донорские клетки чувствительны к инфекции.

NK-клетки играют важную роль в развитии реакции «трансплантат против хозяина» и в то же время могут подавлять ВИЧ после прерывания АРТ. Несмотря на то, что фенотипы NK-клеток пациента не говорили о мощном цитотоксическом и антивирусном потенциале, они частично ингибировали ВИЧ-инфекцию T-клеток в культуре. Иммуномодуляторы, контролирующие реакцию «трансплантат против хозяина», также могли сыграть свою роль. Руксолитиниб, ингибитор пути JAK-STAT, способен блокировать реактивакцию и репликацию ВИЧ. Однако кратковременное прекращение его приема (на четыре недели) к рецидиву не привело.

Наконец, сама по себе реакция «трансплантат против хозяина» могла уничтожить вирусные резервуары в организме. В итоге стало неважно, имеется ли у клеток иммунной системы делеция в рецепторе CCR5, поскольку в организме не осталось вирусов, способных заражать клетки.

Пока неясно, будет ли улучшение постоянным, подчеркивают авторы. Виремия может вернуться после очень длительного перерыва, как было у «ребенка из Миссисипи». Тем не менее полученные результаты и их интерпретации указывают новые пути к достижению ремиссии у людей, живущих с ВИЧ.

Российские ученые исследовали на мышах векторы с генами антител против ВИЧ-1