Четыре одобренных препарата ингибируют коронавирус в органоидах легких и кишечника

Ученые из Медицинской школы Вейл Корнелл (США) с коллабораторами установили, что группа препаратов различного действия — противоопухолевый иматиниб, иммунодепрессант микофеноловая кислота и антималярийные хинакрина дигидрохлорид (мепакрин) и его производное хлорохин — предотвращают заражение здоровых человеческих клеток вирусом SARS-CoV-2.

Опыты проводились в новой экспериментальной системе — органоидах, полученных с помощью дифференцировки человеческих плюрипотентных стволовых клеток в легочную или кишечную ткань. Органоиды содержат основные типы эпителиальных клеток, составляющих эти ткани в организме, и несут рецептор ACE2 и другие факторы, необходимые для проникновения нового коронавируса в клетку.

Инфекцию SARS-CoV-2 воспроизводили и помощью вируса везикулярного стоматита, псевдотипированного S-белком коронавируса и снабженного биолюминесцентным белком люциферазой в качестве репортера (люциферазная активность детектируется при заражении клетки вирусом). Клеточное разнообразие органоидов позволило авторам оценить предрасположенность различных подтипов эпителия к заражению. Так, органоиды кишечника были сформированы пятью типами клеток, и все они оказались восприимчивы к SARS-CoV-2. Кроме того, с помощью анализа обогащения генов по функциональной принадлежности (GSEA) ученые подтвердили известные последствия вирусной инфекции, например, продукцию цитокинов. Авторы отмечают, что в инфицированных органоидах легких активируются те же молекулярные пути, что и в аутопсийных образцах легочной ткани пациентов с COVID-19.

На этой органоидной системе ученые протестировали библиотеку одобренных FDA медицинских препаратов. Они идентифицировали четыре соединения, ингибирующих проникновение SARS-CoV-2 в клетку: иматиниб, микофеноловая кислота, хинакрина дигидрохлорид и хлорохин. Ингибирующие концентрации и цитотоксичность авторы определили для трех из них, исключив хлорохин из последующих испытаний. В зависимости от концентрации, все три препарата снижали или предотвращали заражение органоидов штаммом SARS-CoV-2 USA-WA1/2020. В легочных органоидах, привитых гуманизированным мышам, одной дозы любого из этих препаратов было достаточно, чтобы снизить количество клеток, зараженных псевдовирусом.

Надежность органоидов как скриниговой платформы подтверждается идентификацией лекарств, которые ранее продемонстрировали свою эффективность против SARS-CoV-2 в стандартной клеточной системе Vero E6. Авторы отмечают, что органоиды и полученные из них ксенотрансплантаты могут существенно ускорить изучение действия иматиниба, который в настоящее время проходит клинические испытания как средство для терапии COVID-19.