Иматиниб подавляет слияние коронавируса с клеточной мембраной in vitro

Для проникновения в клетку SARS-CoV-2 связывается с клеточным трансмембранным рецептором АСЕ2. В этом процессе участвует рецептор-связывающий домен (RBD) гликопротеина S. Ингибирование взаимодействия ACE2 и RBD можно использовать для терапии COVID-19.

В новой работе ученые провели скрининг in silico и анализ in vitro ряда лекарственных препаратов в поиске веществ, которые могут связываться с RBD. Результаты размещены в базе препринтов bioRxiv.

На первом этапе исследования авторы создали компьютерную модель S-белка SARS-CoV-2, используя данные кристаллографического анализа. Затем они провели компьютерный скрининг веществ из двух библиотек: Enamine Antiviral (примерно 5 800 соединений) и ZINC15 FDA (2 100 соединений). Было найдено несколько веществ, которые, согласно компьютерному анализу, связываются с S-белком: Antiviral 825, Antiviral 2083 и Antiviral 2981 из первой библиотеки и понатиниб, иматиниб, эрготамин и глекапревир из второй библиотеки. Понатиниб и иматиниб — известные ингибиторы киназы Bcr-Abl, используемые для лечения хронического миелолейкоза.

Для дальнейшей работы был выбран иматиниб, так как ранее в экспериментах на клеточной культуре было показано, что он ингибирует коронавирусы SARS-CoV и MERS-CoV. Согласно компьютерному анализу, иматиниб связывается с тирозиновыми остатками TYR449 и TYR489 RBD — именно эти остатки играют ключевую роль в связывании с рецептором АСЕ2.

Токсичность иматиниба проверили на клеточной линии Vero (клетки почечного эпителия африканской зеленой мартышки). Клетки культивировали в присутствии разных доз иматиниба: 25 мкM, 12,5 мкM, 6,3 мкM и 3,2 мкM. Согласно результатам микроскопического анализа, при концентрациях ниже 15 мкM признаки токсичности не обнаруживаются. Дальнейшие эксперименты на клетках Vero и Vero-TMPRSS2 показали, что иматиниб ингибирует репликацию SARS-CoV-2, предотвращая проникновение вируса в клетку за счет подавления эндосомального транспорта.

По словам авторов, результаты работы подтверждают, что иматиниб — многообещающий препарат для терапии новой коронавирусной инфекции. В настоящее время зарегистрировано несколько клинических исследований эффективности иматиниба при COVID-19 (ClinicalTrials.gov: NCT04346147, NCT04357613, NCT04356495, NCT04394416, NCT04422678).