Чувство голода продлевает жизнь

Существуют очевидные взаимосвязи между питанием, старением и поведением. В некоторых случаях известны их молекулярные механизмы. Так, серотонин, взаимодействуя с нейронами, экспрессирующими специфические рецепторы, регулирует чувство голода, а потеря этих рецепторов у дрозофилы увеличивает продолжительность жизни в среде, богатой питательными веществами. Это позволяет предположить, что состояние нервной системы, связанное с голодом и поиском пищи, может само по себе замедлять старение, даже если организм не испытывает нехватки питательных веществ. Ученые из Мичиганского университета проверили эту гипотезу на дрозофилах, для чего использовали две модели: корм со сниженным количеством разветвленных аминокислот и активацию нейронов, ответственных за чувство голода.

Известно, что уменьшение количества аминокислот с разветвленной боковой цепью (branched-chain amino acids, BCAA) в рационе млекопитающих и дрозофил увеличивает аппетит к белкам и продлевает жизнь. Авторы статьи разработали  для мушек рационы, в которых варьировало содержание ВСАА (валина, лейцина и изолейцина), но оставалось постоянным содержание остальных аминокислот. Рационы незначительно различались по калорийности, но калорийность не так влияла на продолжительность жизни, как состав. Основной эффект оказывала концентрация BCAA, причем особенно сильным он был у самок на диете со сниженным в три раза содержанием ВСАА.

Дальнейшие исследования проводились на самках. Ученые предложили им две диеты, с высоким и низким содержанием ВСАА. Мушки на диете, бедной ВСАА, потребляли больше корма и в итоге больше калорий. Авторы убедились, что это не зависит от вкуса корма: линии мушек с дефицитом хеморецепции демонстрировали ту же закономерность. Поведение дрозофил указывало на то, что они голодны: когда ученые предоставляли им доступ к сахарно-дрожжевму корму, они взаимодействовали с ним так же активно, как мухи, которых вообще не кормили.

Затем авторы установили, что на чувство голода влияет главным образом одна ВСАА, а именно изолейцин. Уменьшение количества изолейцина или всех трех ВСАА продлевало жизнь мушек.

Чтобы определить, может ли голод сам по себе замедлять старение, ученые стали искать способ вызвать это чувство независимо от рациона. Для этого они создали линию мух, у которых можно было активировать нейроны R50, ответственные за голод, оптогенетическим методом — взрослых мух освещали красным светом по 12 часов в день. Такие мухи потребляли вдвое больше корма, чем мухи с тем же генотипом, которых держали в темноте (хотя в темноте дрозофилы живут несколько дольше, чем при обычном световом дне).

Далее авторы попытались исследовать молекулярные механизмы, стоящие за этим. Их внимание привлекли эпигенетические изменения белков гистонов, воздействующие на поведение и старение и регулируемые компонентами пищи.

Сначала ученые проверили, влияет ли употребление BCAA на посттрансляционные модификации гистонов. Ацетилирование гистона H3, выделенного из голов мушек, значительно уменьшилось после недели на рационе с низким содержанием BCAA. При активации голода красным светом снижалось общее количество Н3 в головах и мозге. Рацион с низким содержанием ВСАА также способствовал снижению количества гистона Н3 и накоплению его варианта Н3.3, который обычно накапливается с возрастом. Эти данные подтверждают роль реорганизации хроматина как связующего звена между голодом, кормлением и старением.

Далее авторы работы выяснили, как ацетилирование гистонов и накопление варианта Н3.3 влияют на голод и продолжительность жизни. Дрозофилам в корм добавили бутират натрия — ингибитор гистондеацетилаз (когда эти ферменты неактивны, статус ацетилирования гистонов не изменяется). Кормление дрозофил ингибитором в течение одной недели снизило аппетит у мушек на рационе с низким содержанием ВСАА и увеличило продолжительность жизни на рационе, богатом ВСАА. Накопление же H3.3, как оказалось, необходимо для модулирования питания в ответ на голод, но не связано с действием голода на продолжительность жизни.

Известно, что BCAA у млекопитающих метаболизируются не в печени, а в тканях-мишенях с помощью ферментов BCAT и BCKDH. Содержание мРНК BCAT было снижено в головах мушек, получавших рацион с низким содержанием BCAA. Нокдаун же BCAT в нейронах R50 приводил к снижению количества H3 и его ацетилированной формы. Ученые сделали вывод, что нейроны R50 используют метаболиты BCAA для модуляции старения с помощью механизма, который не связан с активностью этих нейронов. Но что удивительно, нокдаун BCAT в нейронах, ответственных за голод, не вызвал существенных изменений в пищевом поведении мух на разных типах рациона.

Субпопуляция нейронов R50 производят нейромодулятор серотонин, и авторы отметили, что у мух на бедном BCAA рационе увеличилась экспрессия генов Trh и Tph/Henna, участвующих в синтезе серотонина. Серотонин может как способствовать пищевому поведению, так и подавлять его, в зависимости от того, какие серотонинергические нейроны подвергаются манипуляции, поэтому ученые задались вопросом, как подействует нокдаун BCAT в серотонинергической сети. Действительно, эта манипуляция предотвратила повышенное потребление пищи при диетах с низким содержанием BCAA. Можно предположить, что метаболиты BCAA используются для регулирования питания и старения именно в популяциях серотонинергических нейронов.

Авторы работы предполагают, что мухи на диете с низким содержанием BCAA адаптируются к пищевой среде таким образом, что уменьшается потребность в белке, а это, в свою очередь, может продлевать жизнь.

Ограничение калорий замедляет скорость старения