Дефекты окислительного фосфорилирования сокращают жизнь клетки

Окислительное фосфорилирование — это путь преобразования энергии, полученной при окислении питательных веществ, в АТФ, который запасается в митохондриях. Нарушения окислительного фосфорилирования часто встречаются у пациентов с митохондриальными заболеваниями. Они приводят к мультисистемным расстройствам, которые проявляются в том числе усталостью и непереносимостью физических упражнений. Существует предположение, что дефекты окислительного фосфорилирования повышают потребление энергии клеткой и могут вызывать гиперметаболизм. Например, у мышей с такими дефектами расход энергии в состоянии покоя увеличен на 15–85% по сравнению с мышами из контрольной группы. В то же время у людей, страдающих гиперметаболизмом, вероятность преждевременной смерти увеличивается на 25–53% в течение 20–40 лет.

Авторы нового исследования, опубликованного в Communications Biology, обнаружили, что человеческие клетки с поврежденными митохондриями адаптируются за счет гиперметаболизма. Это увеличивает краткосрочную выживаемость клеток, однако приводит к раннему старению.

Ученые проанализировали опубликованные данные 690 пациентов с митохондриальными заболеваниями и 250 контрольных индивидов. У пациентов наблюдалось учащенное сердцебиение в состоянии покоя, что свидетельствует о чрезмерном расходе энергии. Для них также были характерны недостаточный вес, повышенное потребление кислорода и увеличенные концентрации катехоламинов, в частности, норадреналина, в крови и моче. Все это ассоциируется с гиперметаболизмом.

На следующем этапе ученые проверили связь между дефектами окислительного фосфорилирования, измененным расходом энергии и продолжительностью жизни на клеточном уровне. Они провели эксперименты на первичных человеческих фибробластах с мутацией в гене SURF1, которая приводит к нарушению сборки цитохром c оксидазы и дисфункции митохондрий. Время жизни мутантных клеток было меньше по сравнению с нормальными фибробластами от здоровых доноров. Они потребляли на 91% больше АТФ, чем контрольные клетки, однако делились медленнее, то есть гиперметаболизм нельзя было объяснить повышенной скоростью деления. Невозможность окислительного фосфорилирования заставляла дефектные клетки увеличивать интенсивность гликолиза, который является менее эффективной стратегией, и адаптироваться к повышенному расходу энергии за счет сокращения митохондриальной массы и числа копий мтДНК.

Дальнейший анализ показал, что гиперметаболизм связан со снижением стабильности мтДНК и активацией генов интегрированного ответа на стресс. При длительном наблюдении таже обнаружилась апрегуляция генов, связанных с теломерами и долголетием. Мутантные фибробласты демонстрировали повышенную секреторную активность, выделяя в том числе провоспалительные цитокины и молекулы, ассоциированные ранее с митохондриальными болезнями и старением. Также авторы описали укорочение теломер, повышение эпигенетического возраста и сокращение жизни клеток. Важно отметить, что все проявления были характерны не только для фибробластов с мутацией в SURF1, но также для нормальных фибробластов с фармакологически индуцированным гиперметаболизмом.

Таким образом, ученые связали дефекты окислительного фосфорилирования с чрезмерно активным метаболизмом и сокращением жизни клеток. Все данные, полученные в экспериментах с фибробластами, собраны в онлайн-ресурс. Результаты исследования подчеркивают необходимость коллабораций, связывающих клеточные и клинические аспекты митохондриальных заболеваний и старения.