Деметилирование поможет восстановлению инсулин-производящих клеток

Австралийские ученые исследовали молекулярные механизмы регенерации β-клеток. Они использовали две мышиные трансгенные линии, в которых зрелые α-клетки преобразуются в β-подобные клетки. В островках Лангерганса таких мышей промоторы генов Ngn3 и Sox11 были значительно менее метилированы и активно экспрессировались, чего не было у мышей дикого типа. 

Credit:
designua | 123rf.com

Поджелудочная железа взрослого организма не может эффективно регенерировать производящие инсулин β-клетки после повреждения. Одним из путей их восстановления остается трансплантация, но она имеет свои отрицательные стороны, такие как недостаток доноров и потребность в иммуносупрессорах. Альтернативный путь – восстановление β-клеток из собственных клеток пациента. Ученые из Университета Монаша (Австралия) исследовали молекулярные механизмы регенерации β-клеток на мышах.

Ген Neurogenin3 (Ngn3) необходим для развития всех эндокринных клеток. Во время морфогенеза поджелудочной железы он регулирует отделение клеток-предшественников от эпителия протоков через эпителиально-мезенхимальный переход, в котором важную роль играет ген Sox11. Ген Pax4 важен для развития β-клеток и у взрослого организма экспрессируется только в них. Arx играет ту же роль для глюкагон-производящих α-клеток и является антагонистом Pax4. Потеря экспрессии Arx в таких клетках ведет к их перепрограммированию в инсулинпроизводящие клетки.

Ученые использовали две трансгенные мышиные модели, в которых зрелые α-клетки после активации доксициклином регенерируют и преобразуются в β-подобные клетки через оверэкспрессию Pax4 (PaxOE) или делецию Arx (ArxKO). Используя иммунофлюоресценцию, авторы показали экспрессию Ngn3 и Sox11 в поджелудочной железе трансгенных мышей, которая отсутствует у мышей дикого типа.

После этого ученые исследовали метилирование ДНК, выделенной из островков Лангерганса. Промоторы генов Ngn3 и Sox11 были значительно менее метилированы в перепрограммированных клетках по сравнению с контролями, что вело к повышению экспрессии этих генов. Механизм деметилирования тоже был изучен. Он оказался связан с повышением экспрессии семейства деметилирующих TET-белков.

Авторы считают, что продолжение этого исследования в будущем поможет найти пути регенерации β-клеток и лечения диабета.

Источник

Khurana I., et al. // DNA methylation status correlates with adult β-cell regeneration capacity // npj Regenerative Medicine, 6, 7 (2021), published February 12, 2021, DOI: 10.1038/s41536-021-00119-1

Добавить в избранное

Вам будет интересно