Детский рак почек возникает из незаметных зон предраковых клеток

Для ракового перерождения клетки требуется несколько одновременно присутствующих в ней мутаций. Клетки, имеющие не все мутации, часто все равно обладают повышенной способностью к пролиферации. Они активно делятся, давая начало клональным зонам — частям органа, состоящим из потомков предраковой клетки. Именно из таких зон развиваются многие виды рака у взрослых. Детский рак, однако, развивается по другим причинам. В его основе лежит не накопление мутаций за многие годы жизни, а аномалии эмбрионального развития. Европейские ученые решили выяснить, влияет ли это различие на процесс появления опухолей — образуются ли они из клональных полей предраковых клеток или каким-то другим путем.

Для исследования была выбрана опухоль Вильмса — один из видов детского рака почек, как правило, развивающийся в первые пять лет жизни. Ученые сравнили полногеномные последовательности из 229 образцов, взятых у 54 человек, среди которых были больные с опухолью Вильмса, их родители и пациенты с другими видами рака почек (у каждого человека брали несколько образцов тканей). Кроме того, для испытуемых были получены профили метилирования.

Исследователи обнаружили, что из трех детей с односторонней опухолью Вильмса у двух схожие мутации наблюдались в раковых и здоровых клетках почки, но не в клетках крови. Это могло означать, что в почках происходит клональная экспансия клеток, несущих мутации. Чтобы подтвердить подозрение, ученые увеличили выборку до 23 детей — и нашли клональные поля в почках у 14. Подобный анализ здоровых детей показал, что мутаций, общих для раковых и здоровых клеток почки, но отсутствующих в других органах, у них нет. Ученые выяснили, что клональные зоны образуются только в почках с патологиями, но не в здоровых.

Мутаций, приводящих к возникновению клональных зон предраковых клеток опухоли Вильмса, обнаружить не удалось, поэтому исследователи проанализировали профили метилирования. Оказалось, что с клональным распространением сильно коррелирует гиперметилирование локуса H19. Этот локус эпигенетически регулирует экспрессию генов роста в хромосомном регионе 11p15. У пациентов, развитие опухоли Вильмса у которых протекало без образования клональных зон, эти гены роста тоже экспрессировались не так, как в здоровых тканях. Анализ причин развития такого рака показал, что почти всегда это связано с утратой гетерозиготности региона 11p15. Таким образом, опухоль Вильмса может появиться одним из двух путей: из клональных зон предопухолевых клеток с гиперметилированным локусом H19 или из одиночных клеток, потерявших одну из копий 11p15.

Неприятным открытием стало то, что клетки клональных зон, предшествующих опухоли Вильмса, не отличаются морфологически от нормальных клеток — в клональных зонах раков у взрослых людей это, как правило, не так. А значит, использованные в этой работе методы обнаружения и анализа предраковых клеток на время могут стать единственными способами мониторинга предопухолевых состояний.