Длительная кетогенная диета заставляет клетки стареть

Кетогенная диета (с низким содержанием углеводов и богатая жирами) становится все популярнее для контроля веса и при лечении определенных заболеваний. По данным некоторых исследований, она способна тормозить прогрессию колоректального рака или стабилизировать гормональный фон при поликистозе яичников. Однако авторы статьи в Science Advances установили, что кетогенная диета может приводить к накоплению сенесцентных клеток в нормальных тканях различных органов.

Ученые провели опыты на мышах, сажая их на два варианта кетогенной диеты — с высоким и низким соотношением насыщенных жирных кислот к ненасыщенным. Животных держали на диете 21 день, после чего оценивали состояние их тканей и органов. Анализ биомаркера сенесценции — SA-β-галактозидазы — на 7-й и 21-й день диетического вмешательства показал повышение уровня этого белка в обоих случаях. Количество SA-β-галактозидазы возрастало в сердце, почках, печени и мозге. Анализ на дополнительные маркеры сенесценции — гистоны H2AY и H3K9me3 — также выявил увеличение их уровня после 21 дня диеты.

Центральную роль во многих реакциях клетки на стресс, таких как остановка роста, репарация ДНК, апоптоз и сенесценция, играет транскрипционный фактор p53. Авторы работы проанализировали его содержание в сердце, почках, печени и мозге иммуногистохимическим методом. Выяснилось, что уровень этого белка повышался после 7 и 21 дня кетогенной диеты. Кроме того, при диете возрастала степень его фосфорилирования. Иммуногистохимия также выявила повышение уровня p21 — другого фактора транскрипции, вовлеченного в сенесценцию клеток. Иммуноблоттинг и иммунопреципитация хроматина показали, что при кетогенной диете p53 связывается с промотором p21, способствуя тем самым сенесценции клеток. Это подтвердилось в опытах на нокаутных по p53 мышах — у этих животных не наблюдалось увеличение уровня SA-β-галактозидазы и p21 в ответ на кетогенную диету. Другие маркеры сенесценции у них также не возрастали.

Чтобы глубже изучить механизмы, лежащие в основе активации р53 при кетогенной диете, авторы исследовали локализованную в ядре E3-убиквитин-лигазу MDM2, которая способствует ядерному экспорту, расщеплению и деградации р53. Количество полноразмерной MDM2 снижалось у мышей на кетогенной диете, и ученые предположили, что ее ингибирование способствует активации p53. Предположение подтвердилось — комплексы, разрушающие MDM2, активировались у мышей на кетогенной диете.

Другим активатором p53 служит АМФ-активируемая протеинкиназа (AMPK). Фосфорилирование этой киназы возрастало в ответ на кетогенную диету, а ингибитор ее активности предотвращал индукцию в тканях p21 и SA-β-галактозидазы.

Секреторный фенотип клеток также менялся при кетогенной диете. Авторы проанализировали биомаркеры ассоциированного со старением секреторного фенотипа (SASP) и выяснили, что в сыворотке крови мышей возрастал уровень TNFα, IL-1β, IL-6 и CCL5. Аналогичные изменения наблюдались в тканях сердца, печени и почек.

Анализ данных клинического испытания, проведенного под руководством специалистов из Техасского университета в Сан-Антонио, показал, что длительная кетогенная диета влияет на секреторный фенотип и в человеческом организме. В образцах плазмы крови, взятой через 6 месяцев, проведенных на кетогенной диете, значимо повышался уровень TNFα и IL-1β по сравнению с исходным уровнем (у женщин также значимо возрастал IL-6, хотя схожая тенденция наблюдалась и у пациентов мужского пола). При этом за три месяца кетогенной диеты эти провоспалительные цитокины только незначительно повысили свой уровень.

Авторы отметили, что полученные на мышах результаты не зависели от возраста животных. Кроме того, эффект короткой (7 дней) кетогенной диеты был обратимым — через 2–3 недели после возвращения к обычному питанию уровни p53, p21 и SA-β-галактозидазы нормализовались.

Наконец, ученые показали, что кетогенная диета с перерывами позволяет избежать активации p53 и клеточной сенесценции. Режим питания мышей в этом опыте представлял собой четыре дня кетогенной диеты и неделю нормального рациона; на такой диете их держали три цикла. Описанный режим не индуцировал p53 в тканях, содержание биомаркеров ассоциированного со старением секреторного фенотипа при нем также не увеличивалось. Авторы заключают, что прерывистая кетогенная диета может иметь меньше побочных эффектов, чем постоянная, и предлагают детальнее изучить терапевтические эффекты такого питания.