Для эффективной иммунотерапии рака необходимы Т-хелперы

Иммунотерапия, помогающая Т-киллерaм атаковать злокачественную опухоль, срабатывает не для всех пациентов. Оказалось, что в иммунном ответе против опухоли участвуют также Т-хелперы, более того — их роль может быть ключевой.

Изображение:
Т-клетки в опухоли мыши показаны голубым, другие клетки иммунной системы — зеленым, малиновым и желтым. Credit: Пресс-релизМедицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе

Основные типы активированных Т-клеток иммунной системы человека— Т-киллеры и Т-хелперы. Они распознают опухолевые неоантигены — фрагменты характерных белков опухолевой клетки, которые представлены на поверхности опухолевой или антигенпрезентирующей клетки в комплексе с молекулами МHC (Major Histocompatibility Complex — главный комплекс гистосовместимости). При этом Т-киллеры взаимодействуют с МHC-I, а Т-хелперы — с MHC-II.

B норме pаспознавание чужеродного антигена должно приводить к иммунной атаке, но опухолевые клетки выработали механизмы, позволяющие «обмануть систему» и подавить иммунный ответ. Современные методы иммунотерапии злокачественных опухолей в основном используют методы, помогающие Т-киллерам обойти эту защиту, распознать и элиминировать клетки опухоли. К ним относятся методы ингибирования контрольных точек (чекпойнт-терапия), например блокирование антителами молекул CTLA4 и PD-L1.

Долгое время в иммунотерапии опухолей главную роль отводили Т-киллерам. Недавняя работа, опубликованная в журнале Nature, демонстрирует, что в ходе иммунотерапии Т-хелперы тоже принимают активное участие в иммунной атаке на злокачественную опухоль, и более того — возможно, играют ключевую роль.

Исследование проводилось на мышах сo злокачественной опухолью, для которой иммунотерапия неэффективна. Ученые разработали программу для компьютерного анализа неоантигенов, позволяющую определить, какие из них будут распознаваться Т-киллерами, а какие Т-хелперами. Затем модифицировали клетки опухоли так, чтобы они стали экспрессировать два неоантигена — mLAMA4 (распознается Т-киллерами) и mITGB1 (распознается Т-хелперами), после чего мышей с опухолью такого типа подвергли иммунотерапии.

До иммунотерапии опухолевые клетки, экспрессирующие один либо оба типа неоантигенов, не вызывали иммунного ответа. Однако в ходе иммунотерапии опухоль, экспрессирующая антигены mLAMA4 и mITGB1, уменьшалась в размере. В качестве контроля исследователи использовали опухоль, которая экспрессировала два неоантигена, распознаваемых Т-киллерами, и такая опухоль, как и ожидалось, не вызывала иммунного ответа во время иммунотерапии. Исследователи также выяснили, что Т-хелперы, участвующие в иммунном ответе на опухоль с неоантигенами обоих типов, — это Т-хелперы типа 1, задача которых — стимулирование Т-киллеров, что приводит к увеличению их числа и цитотоксической активности.

Более того, если в опухоли присутствовали оба типа неоантигенов, то в ней на порядок возрастало количество активированных макрофагов, экспрессирующих индуцируемую NO-синтазу (iNOS), — они также участвуют в иммунном ответе на опухоль. Авторы исследования предполагают, что активация макрофагов может быть ответом на секрецию интерферона гамма (IFN-γ) Т-клетками.

Наконец, нaиболее эффективной чекпойнт-иммунотерапия оказалась в сочетании с опухольспецифичной неоантигенной вакциной, активирующей как Т-киллеры так и Т-хeлперы.

Понимание роли Т-хелперов в иммунном ответе на злокачественную опухоль позволит оптимизировать иммунотерапию, в том числе персонализованную — анализ спектра неоантигенов в опухоли пациента даст возможность предсказать, насколько эффективным окажется лечение.

Источник

Alspach E., et al // MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy // Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1671-8

Добавить в избранное

Вам будет интересно