Для раковых клеток создана модель необратимости мезенхимально-эпителиального перехода

Иногда клетки после мезенхимально-эпителиального перехода не могут вернуться обратно в мигрирующую форму. Исследователи с помощью компьютерной модели показали, что это происходит из-за взаимодействия транскрипционных факторов GRHL2 и ZEB1, а также стохастического распределения молекул между дочерними клетками.

Credit:

Spectral | 123rf.com

Раковые клетки покидают первичную опухоль с помощью эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), распространяются по тканям и кровотоку и, благодаря обратному процессу — МЭП — образуют метастазы. Оба этих процесса играют ключевую роль в степени агрессивности солидных опухолей, поэтому интенсивно изучаются. Помимо эпителиального и мезенхимального фенотипов встречаются гибридные эпителиально-мезенхимальные клетки, которые могут мигрировать группами. Эти переходы не всегда обратимы: характеризован процесс, когда при длительном воздействии факторов, индуцирующих ЭМП, клетки не могут вернуться в эпителиальное состояние. Обратная ситуация — необратимость МЭП — до сих пор плохо исследована.

Ученые из США и Индии изучили необратимость МЭП, иными словами — устойчивость клеток к ЭМП, с помощью моделирования. Для этого они оценивали влияние факторов, которые индуцируют/ингибируют ЭМП, на динамику перехода.

Для многих видов рака показано, что транскрипционный фактор GRHL2 связывается с промотором другого фактора — ZEB1, за счет чего стимулирует МЭП и ингибирует ЭМП. Чтобы изучить корреляцию между уровнем фактора GRHL2 и переходами раковых клеток из одного состояния в другое, авторы проанализировали данные из двух баз данных — «Энциклопедии клеточных линий рака» (The Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE) и «Атласа раковых геномов» (The Cancer Genome Atlas, TCGA). По результатам выяснили, что GRHL2 положительно коррелировал с Е-кадгерином — маркером эпителиальных клеток, а ZEB1 — наоборот, отрицательно. В целом, уровень GRHL2 связан с положением клетки на оси ЭМП/МЭП.

В предыдущих исследованиях авторы предложили модель, которая описывает динамику ЭМП клеток под действием внешних, стимулирующих этот переход сигналов, таких как фактор роста HGF и трансформирующий ростовой фактор бета TGF-β (поскольку в норме оба типа переходов осуществляются в эмбриогенезе, таких регулирующих сигналов у организма довольно много). Сейчас ученые показали на своей модели, что в случае негативной связи GRHL2 и ZEB1 баланс сдвигается в сторону эпителиального состояния: для индукции ЭМП нужно большее количество сигнала. То есть, ингибирование ZEB1 фактором GRHL2 стабилизирует эпителиальное состояние клеток — их процент в модельной популяции вырастает, клетки становятся устойчивыми к ЭМП. Также это взаимодействие усиливает обратимость ЭМП: в контроле при длительном воздействии сигнала часть клеток не может выйти из мезенхимального состояния, а при ингибировании ZEB1 все клетки быстро возвращались к эпителиальному фенотипу вне зависимости от длительности сигнала.

Также авторы добавили в модель деление клеток. Для исходной популяции из мезенхимальных клеток на протяжении 10 дней снижали количество сигнала, а в следующие 10 дней — увеличивали. В контроле 40% клеток сначала перешли в эпителиальное состояние, после чего вернулись обратно. При добавлении GRHL2 появилась субпопуляция, которая на 20 день сохранила эпителиальный фенотип, то есть прошла необратимый МЭП. Так, неравномерное распределение молекул при делении приводит к изменению структуры популяции.

Исследователи отмечают, что их модель не включает детальные молекулярные механизмы, определяющие эпигенетические изменения. Также она не учитывает пространственные эффекты: сигнальные молекулы могут быть доступны для клеток в различной степени.

Источник

Jia et al. // Epigenetic feedback and stochastic partitioning during cell division can drive resistance to EMT // Oncotarget, 2020; DOI: 10.18632/oncotarget.27651

Добавить в избранное

Вам будет интересно