Экспрессия 32 генов помогает прогнозировать ответ на системную терапию при раке желудка

Одно из перспективных направлений в биоинформатике — поиск биомаркеров для прогноза результатов системной противоопухолевой терапии. Ученые из Южной Кореи и США применили методы машинного обучения для разработки нового классификатора для пациентов с аденокарциномой желудка. Ранее этот же коллектив, основываясь на экспрессии четырех генов, предсказал ответ опухоли на химиотерапию фторурацилом. В новой работе исследователи использовали 32 гена и расширили предсказательные возможности своего классификатора.

Ученые определили 32 ключевых гена аденокарциномы с помощью программы NTriPath, которая учитывает не только мутации, но и взаимодействие между генами. Определив уровень их экспрессии в клетках опухоли у 567 пациентов, исследователи выделили четыре группы больных. При детальном анализе они обнаружили, что каждая группа отличается не только по экспрессии целевых генов, но и по таким параметрам, как стадия опухоли, возраст пациента и наличие периневральной инвазии. Так, например, пациенты в первой и во второй группах были старше и чаще имели опухоли кишечного типа. В свою очередь, в третьей и четвертой группах находились пациенты с диффузным типом рака и периневральной инвазией. Более того, каждая группа характеризовалась своей кривой выживаемости: у первой группы были наиболее хорошие показатели, у группы номер четыре — наихудшие.

Заметив значительную разницу в выживаемости между кластерами, исследователи решили обучить на своих данных бинарный классификатор, который сможет спрогнозировать риск летального исхода. Для обучения пациентам из первой группы был присвоен минимальный уровень риска, в то время как пациентам из четвертый группы — максимальный. Проверив свою модель на 300 пациентах из базы данных ACGR (Asian Cancer Research Group), ученые обнаружили, что их прогнозы коррелируют с вероятностью смерти пациента, полученной из кривой выживаемости.

Затем ученые показали, что разные группы пациентов по-разному реагируют на химиотерапию. Так, они выяснили, что пациенты из группы три, получавшие фторурацил, демонстрировали лучшую выживаемость, чем пациенты, которым удалили опухоль без адъювантной химиотерапии. Обратная ситуация наблюдалась в группе один — чаще выживали пациенты, не получавшие адъювантную химиотерапию в ходе лечения.

Исследователи смогли предсказать ответ опухоли на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета. Для этого они использовали классификатор, обученный на первоначальном наборе данных от 567 пациентов. Авторы проверили свою модель на 90 больных, которые прошли иммунотерапию. Проанализировав получившиеся кластеры, они определили уровень ответа на терапию у каждого пациента. Они обнаружили, что в группах два и четыре 87–92% пациентов не демонстрировали ответа на ингибиторы контрольных точек иммунитета, в то время как в группах один и три терапия давала результат в 48–50% случаев.

Авторы работают над тем, чтобы сделать биомаркеры более доступными для клинического применения. Также они используют машинное обучение, чтобы исследовать молекулярные механизмы резистентности опухоли к иммунотерапии.