Эндогенные метаболиты увеличивают продолжительность жизни

Пересульфирование — консервативный ферментативный процесс переноса серы от метионина к серину с образованием цистеина. В нем участвуют два фермента — цистатионин β-синтаза (CBS) и цистатионин γ-лиаза (γ-цистатионаза, CTH). У плодовых мушек Drosophila melanogaster и у нематод Caenorhabditis elegans оверэкспрессия CBS увеличивает продолжительность жизни, предположительно, благодаря выработке H2S. Однако в ходе пересульфирования вырабатывается еще один метаболит — α-кетобутират (α-KB). Его роль в продлении жизни ранее не была изучена.

У C. elegans ген glp-1 кодирует рецептор Notch, необходимый для регуляции пула зародышевых стволовых клеток. Чувствительная к температуре мутация glp-1(e2144ts) блокирует их пролиферацию. Потеря клеток продлевает жизнь нематоде. В то же время растет уровень выработки H2S, что обусловлено активными формами кислорода. Также была показана роль повышенной активности пероксисом. В новой работе исследователи из Китая показали, что у мутантных нематод glp-1(e2144ts) также повышен уровень α-KB. Они подробнее изучили его функции.

Опыты показали, что у нематод glp-1(e2144ts) повышен уровень экспрессии генов cth-1 и cth-2, но не cbs-1, что говорит об активации пересульфирования. У них также высок уровень α-KB. Нокдаун cth-1 или cth-2 не влиял на продолжительность жизни нематод дикого типа, однако сокращал жизнь животных без зародышевых стволовых клеток. Добавление α-KB само по себе не продлевало дополнительно жизнь мутантным червям, однако частично восстанавливало продолжительность жизни у нематод, подвергнутых РНК-интерференции. Тем же эффектом обладал NaHS. Одновременное использование α-KB и NaHS усиливало эффект. Таким образом, повышение экспрессии cth-1 или cth-2 вовлечено в увеличение продолжительности жизни нематод glp-1(e2144ts) через α-KB и NaHS.

В то же время α-KB сам по себе значительно продлевал время жизни нематод дикого типа. Соединение также положительно влияло на другие ассоциированные со старением маркеры. То есть α-KB замедлял старение у нематод.

Известно, что на продолжительность жизни положительно влияет повышение уровня NAD+. Клеточные дегидрогеназы быстро взаимодействуют с α-KB с образованием NAD+. Добавление α-KB повышало уровень NAD+ у нематод. Нокдаун cth-1 или cth-2 снижал уровень NAD+ у мутантных нематод до уровня червей дикого типа. Дальнейшие опыты показали, что эффект α-KB на продолжительность жизни зависел от фермента SIR-2.1.

Авторы сравнили профили экспрессии мутантных нематод из двух предыдущих исследований. В них обоих были представлены гены, относящиеся к активности пероксисом. Вероятно, у мутантных нематод повышен биогенез этих органелл. Действительно, у червей glp-1(e2144ts) было больше пероксисом, они также были крупнее. Добавление α-KB также повышало размер и число пероксисом у червей дикого типа. То есть это соединение способствовало биогенезу органелл через NAD+ и sir-2.1.

После сайленсинга генов, ассоциированных с функциями пероксисом, было показано, что активность этих органелл необходима для продления жизни нематод с помощью α-KB. Исследователи проверили, повысилась ли выработка H2O2 с повышением биогенеза пероксисом. Оказалось, что повысилась. И это повышение необходимо для увеличения времени жизни нематод под действием α-KB. α-KB также увеличивал уровень аутофагии через SKN-1.

В конце авторы проверили, как α-KB влияет на клетки млекопитающих. Соединение значительно увеличивало выработку H2O2. α-KB активирует NRF2 через сигнальный путь SIRT1-ACOX1. В конце концов α-KB положительно влиял на клетки млекопитающих, активируя аутофагию через сигнальный путь SIRT1-ACOX1-H2O2-NRF2.

Таким образом, авторы изучили механизм продления жизни, обусловленного эндогенными метаболитами. Кроме α-KB есть и другие метаболиты, предотвращающие старение, такие как оксалоацетат и α-кетоглутарат. По мнению ученых, эндогенные метаболиты — новый подход к предотвращению старения и связанных с ним болезней.

Ночное питание продлевает жизнь мышей