По уровню экспрессии фермента ELO-6 можно предсказать продолжительность жизни нематоды

Генетически идентичные беспозвоночные животные в гомогенной среде могут иметь разную продолжительность жизни. То есть ни генетика, ни среда не могут полностью объяснить, почему одни животные живут дольше других. Ранние исследования на нематодах Caenorhabditis elegans показали, что экспрессия hsp-16.2 может служить маркером продолжительности жизни отдельного червя. В новой работе китайские исследователи нашли другие маркеры, для чего идентифицировали гены, экспрессия которых коррелировала с продолжительностью жизни.

С возрастом значительно меняются паттерны генной экспрессии, затрагивающие различные биологические процессы. У мышей задержать наступление этих изменений можно с помощью ограничения калорий. Также это можно проделать с помощью некоторых препаратов, повышающих транскрипционную стабильность. То есть регуляция генной экспрессии играет важную роль в старении.

Чтобы идентифицировать гены-предикторы продолжительности жизни, авторы проанализировали транскриптомы нематод на 2, 4, 6, 8, 10 и 12 дни взрослой жизни. Эти нематоды с мутацией в glp-1(e2141) не имели клеток зародышевой линии и были чувствительны к температуре. Их выращивали при 25 °C. В таких условиях продолжительность жизни мутантных нематод примерно на 10% выше, чем у червей дикого типа.

Авторы обнаружили 123 гена, экспрессия которых постоянно повышалась с возрастом, и 44 гена, экспрессия которых постоянно снижалась. Среди этих 44 генов чаще встречаются гены, ассоциированные с иммунным ответом, структурой кутикулы и активностью оксидоредуктазы. Наиболее сильную отрицательную корреляцию с возрастом показала экспрессия гена элонгазы жирных кислот elo-6.

Белок ELO-6 пометили GFP у штамма MTP27 и проанализировали его экспрессию. GFP::ELO-6 в основном располагается в кишечнике. К десятому дну экспрессия GFP::ELO-6 составила 10% от уровня второго дня.

Однако уже на четвертый день существуют различия в уровне экспрессии GFP::ELO-6 между отдельными нематодами glp-1(e2141) (на пятый день у животных дикого типа). Авторы предположили, что эти различия говорят о том, что у этих червей старение идет по-разному. На пятый день они разделили нематод по уровню экспрессии GFP::ELO-6 на три группы и измерили их продолжительность жизни. Нематоды дикого типа с низким уровнем экспрессии GFP::ELO-6 жили меньше, чем со средним или высоким уровнями экспрессии (на 15,23% и 17,20% соответственно). Состояние их здоровья также было хуже. То же было показано для изогенных популяций нематод glp-4(bn2) и glp-1(e2141).

Авторы подавили экспрессию генов daf-2, utx-1, set-2 и cyc-1, продлевающих жизнь нематодам, с помощью РНК-интерференции. Нокдаун daf-2 повышал экспрессию ELO-6 уже на второй день. Нокдаун других генов или повышал экспрессию ELO-6, или замедлял снижение уровня этого фермента. Если выращивать нематод glp-1(e2141) не при 25°C, а при 20 °C, то экспрессия ELO-6 тоже повышается. Метформин, продлевающий жизнь нематодам, также стабилизировал экспрессию GFP::ELO-6. Нокдаун самого ELO-6 у взрослых червей не влиял на продолжительность жизни.

Исследователи сравнили транскриптомы короткоживущих и долгоживущих червей. Они показали, что 65 генов увеличили экспрессию и 113 генов уменьшили экспрессию у короткоживущих червей по сравнению с долгоживущими как в группе glp-1(e2141), так и в группе glp-4(bn2). Часто это были гены с мотивом PQM-1/ELT-3 в промоторе.

PQM-1 — транскрипционный фактор, который связывает гены, вовлеченные в метаболизм липидов. Также это важный медиатор инсулинового сигнального пути. Он необходим для продления жизни животных с мутацией в puf-8. Однако нематоды с мутацией в pqm-1 живут столько же, сколько и животные дикого типа, а оверэкспрессия pqm-1 укорачивает жизнь.

Нокдаун pqm-1 снижал вариацию экспрессии ELO-6 между отдельными червями, замедлял процесс старения и дольше сохранял здоровье нематод. Дополнительный анализ показал, что нокдаун генов tag-151, E02H1.1, C16A3.6, B0511.6, T23D8.3, nst-1, F53F4.11 и lpd-7 также продлевал жизнь нематод. Три из этих восьми генов имели PQM-1-связывающий мотив.

Мобильные генетические элементы старят нематоду