Эпигенетические часы CheekAge, обученные на мазках со щеки, предсказывают риск смерти у людей старшего возраста

Эпигенетическими часами называют модели машинного обучения, определяющие биологический возраст на основе информации о метилировании ДНК индивида. Результат, получаемый с их использованием, называют эпигенетическим возрастом, или возрастом по метилированию ДНК. Эти модели могут быть натренированы не только на определение биологического возраста, но и на прогнозирование состояния здоровья, риски развития болезней и смерти, оценку ответа на терапию и т.п. Они находят самые разные применения, от биогеронтологии до криминалистики.

Существует множество вариантов эпигенетических часов. В первой публикации Стива Хорвата и соавторов об эпигенетических предикторах старения, которая вышла в 2011 году, статус метилирования определяли в образцах слюны. Однако большинство эпигенетических часов используют информацию о метилировании генома лейкоцитов крови, так как кровь — один из наиболее доступных источников ДНК. Авторы нового исследования из компании Tally Health (Нью-Йорк, США), которая оказывает услуги по определению биологического возраста, ранее разработали свой вариант эпигенетических часов на основе информации о метилировании ДНК из буккального эпителия человека (мазка с внутренней стороны щеки) — CheekAge. В новой работе они исследовали их на когортах пожилых людей, чтобы выяснить, способны ли эти часы предсказывать риск смерти по эпигенетическому возрасту.

Для тренировки модели была использована база данных о более чем 200 000 сайтах метилирования ДНК 8000 человек. Модель учитывает сведения об образе жизни и здоровье человека (качество сна, диеты, уровень стресса, уровень физической активности, потребление алкоголя и табачной продукции, ИМТ). Также модель показывает повышенный эпигенетический возраст у людей с прогериями (болезнями преждевременного старения), менингиомами, респираторными инфекциями и у участников, перенесших в детстве радиотерапию рака.

В новом исследовании, результаты которого опубликованы в Frontiers in Aging, авторы проанализировали данные 1513 женщин и мужчин, родившихся в 1921 и 1936 годах — участников программы изучения биологии старения Lothian Birth Cohorts Эдинбургского университета (Шотландия). Раз в три года у добровольцев анализировали паттерны метилирования в клетках крови. Авторы также получили из национального регистра данные по смертности участников, что и позволило выяснить, насколько точно можно прогнозировать риск смерти по паттернам метилирования, и определить, какие именно сайты метилирования наиболее значимы для этой задачи.

Авторы применили свою модель, разработанную для использования на эпигеномных данных буккального эпителия, к эпигеномным данным клеток крови, собранным в программе Lothian Birth Cohorts. Для предсказания риска смерти использовали линейную регрессию Кокса, в которую в качестве аргументов были добавлены результаты оценки возраста метилирования ДНК по CheekAge, лейкоформула, пол, хронологический возраст. Используя этот набор данных, исследователи смогли установить ассоциацию между статусом метилирования ДНК и риском смерти. При увеличении показателя CheekAge на каждую единицу стандартного отклонения риск смертности от всех причин увеличивался на 21% (отношение рисков 1,21).

CheekAge предсказывал риск смерти лучше, чем большинство других эпигенетических часов — превосходил все часы первого поколения и был сопоставим по точности с часами PhenoAge следующего поколения, обученными на данных по ДНК клеток крови.

Также авторы рассмотрели эпигеномные сайты, наиболее сильно влияющие на эпигенетический возраст (находящиеся в генах, которые участвуют в развитии раковых опухолей, остеопороза, воспаления и метаболического синдрома). Так, значимыми оказались сайты метилирования в предполагаемом гене-супрессоре опухолей PDZRN4, а также сайт в гене ALPK2, который кодирует альфа-протеинкиназу 2 и активно экспрессируется в фибробластах, сердце и мышцах; его повышенная активность отмечена при раке мочевого пузыря у человека.

Таким образом, авторы показали, что модель эпигенетических часов старения, построенная на данных, полученных из одного типа образцов, способна хорошо работать также на данных из других образцов.

«Тот факт, что наши эпигенетические часы, обученные на буккальном эпителии, предсказывают смертность при измерении метилома в клетках крови, говорит о наличии общих сигналов смертности во всех тканях, — сказал доктор Максим Шохирев, первый автор статьи и руководитель отдела вычислительной биологии и науки о данных в компании Tally Health в Нью-Йорке. — Это означает, что простой, неинвазивный мазок со щеки может стать ценной альтернативой крови для решения задач биологии старения».

Беременность ускоряет эпигенетическое старение