Эпителиальный Gp130 контролирует имплантацию эмбриона у мышей
Ученые из Японии описали роль гликопротеина 130 (Gp130) в имплантации эмбриона. Gp130 входит в состав рецептора лейкемия-ингибирующего фактора, который участвует в сигнальном пути 17β-эстрадиола. Нокаут Gp130 приводит к дерегуляции экспрессии генов, чувствительных к гормонам, и нарушает ремоделирование эпителия.
Важнейший этап беременности — имплантация эмбриона. Нарушение этого процесса может приводить к бесплодию. При этом механизмы и сигнальные пути, контролирующие имплантацию, до сих пор описаны не до конца. Группа ученых из Японии показала ключевую роль эпителиального Gp130 в имплантации у мышей.
Основные регуляторы имплантации — гормоны прогестерон (P4) и 17β-эстрадиол (E2), экспрессируемые преимущественно в яичниках. Ключевой составляющей сигнального пути E2 , в свою очередь, является лейкемия-ингибирующий фактор (LIF). Он взаимодействует с комплексом из LIF-рецептора (LIFR) и гликопротеина 130 (Gp130, он же interleukin 6 cytokine family signal transducer, Il6st). Ранее уже было показано, что недостаток LIF приводит к нарушению процесса имплантации и бесплодию у женщин. Однако точный механизм этого явления не был известен.
Ученые провели нокаут Gp130 в эпителии матки у мышей (Gp130 ecKO мыши). После спаривания с самцами дикого типа ни одна из Gp130 ecKO не принесла потомства, хотя оплодотворение было подтверждено по наличию вагинальной пробки. Контрольные животные размножались успешно. При этом уровни E2 и P4 были сопоставимыми в обеих группах.
Гистологический анализ показал, что у Gp130 ecKO мышей происходили все морфологические изменения эпителия матки, предшествующие имплантации эмбрионов. Ранее было установлено, что полный нокаут Gp130 препятствует имплантации за счет нарушения пролиферации эпителиальных клеток, однако в данной работе не обнаружили никаких нарушений.
Ученые провел анализа экспрессии генов Gp130 ecKO мышей и обнаружили 484 гена с измененным уровнем экспрессии. У 338 генов он был повышен, в том числе у некоторых некоторые генов-мишеней E2. Среди 146 генов с пониженным уровнем экспрессии оказались P4-зависимые гены, а также гены, активируемые через LIF сигналинг. Передача сигналов Р4 в норме необходима для того, чтобы эндометрий стал восприимчив к эмбриону. Кроме того, нарушены были механизмы подавления иммунного ответа, что необходимо для имплантации.
Так как предыдущий эксперимент не выявил нарушений в пролиферации клеток, ученые решили измерить уровень муцина 1 — белка, блокирующего адгезию клеток в нормальном эндометрии. Однако никакой разницы между Gp130 ecKO и контрольными животными обнаружено не было.
Тогда исследователи переключили фокус на SNAI1 — белок, контролирующий ремоделирование эпителия. Хотя существенных изменений в уровне экспрессии SNAI1 не наблюдалось, у Gp130 ecKO мышей было значительно меньше SNAI1 положительных клеток в эпителии матки. Также изменились уровни экспрессии SNAI1-зависимых генов KRT8 и CDH1. Эти гены среди прочего участвуют в процессах клеточной адгезии.
Таким образом, в процессе имплантации эмбриона ключевую роль играет эпителиальное ремоделирование, контролируемое LIF-LIFR/Gp130 сигналингом. Поэтому нарушение экспрессии Gp130 в эпителии матки может приводить к бесплодию.
Антимюллеров гормон может вызывать бесплодие при синдроме поликистозных яичников
Источник
Namiki, T., et al. Uterine epithelial Gp130 orchestrates hormone response and epithelial remodeling for successful embryo attachment in mice // Scientific Reports 13, 854, published January 16, 2023. DOI: 10.1038/s41598-023-27859-y